El ‘retalla i enganxa’ arriba als gens humans

La nova tècnica CRISPR Cas d'enginyeria genètica es fa servir per primera vegada en humans com a eina per curar malalties. Científics xinesos han fet servir en un pacient aquestes 'tisores' moleculars per editar les seves cèl·lules, multiplicar-les i que puguin lluitar contra el càncer.

Jose Cervera
 
 
 
Francisco Mojica, l'investigador de la Universitat d'Alacant que va fer els primers passos necessaris per a l'edició del genoma amb la nova eina CRISPR. / ROBERTO RUIZ  AGÈNCIA SINC

Francisco Mojica, l'investigador de la Universitat d'Alacant que va fer els primers passos necessaris per a l'edició del genoma amb la nova eina CRISPR. / ROBERTO RUIZ AGÈNCIA SINC

La història i la ciència ficció han fet que el terme “humans genèticament modificats” provoqui un calfred. La temptació de l’eugenèsia és real. El potencial ús de tècniques de manipulació genètica podria convertir-se en una terrible aberració política. Però aquestes tècniques també poden usar-se per a molts fins positius, especialment en l’àmbit de la salut.

Disposar de la possibilitat d’activar i desactivar gens a voluntat o d’introduir fragments d’ADN podria ser una arma decisiva contra moltes malalties, sobretot les d’origen genètic, però també contra el desenvolupament del càncer o fins i tot per combatre malalties degeneratives producte del deteriorament progressiu de les xarxes d’interacció entre gens que regulen el funcionament íntim de les nostres cèl·lules. Algun dia aquest tipus d’intervencions podrien fins i tot alleujar els estralls de la vellesa i millorar la nostra qualitat de vida en general.

Per això necessitarem conèixer amb molt més detall el funcionament de les xarxes de gens que regulen el nostre creixement i el dia a dia de les nostres cèl·lules, però també una eina que ens permeti modificar-les amb precisió i si pot ser en moltes (o totes) les cèl·lules del cos. Per això és tan important el recentment anunciat primer ús de la nova eina molecular d’edició del genoma CRISPR Cas 9 en cèl·lules humanes: perquè si funciona serà l’herald d’una nova era en medicina.

Aquesta vegada els primers han estat els xinesos: un equip dirigit pel professor Lu You a la Universitat de Sichuan ha utilitzat la tècnica coneguda com a CRISPR Cas 9 per alterar la composició genètica de les cèl·lules d’un pacient amb un tipus molt agressiu de tumor pulmonar. La manipulació ha consistit a silenciar un gen que codifica una proteïna anomenada PD-1 en cèl·lules del mateix sistema immunitari del pacient: PD-1 actua com un fre molecular que limita la resposta immune de les cèl·lules. En bloquejar la seva creació es pretén que les cèl·lules ‘editades’ ataquin les cancerígenes: de fet aquesta proteïna ja ha estat emprada (amb relatiu èxit) com a blanc de medicaments per activar el sistema immunitari en contra dels tumors.

En aquest cas, CRISPR Cas 9 és només una altra forma de fer el mateix: un cop modificades, aquestes cèl·lules del pacient han estat cultivades in vitro per augmentar el seu nombre i després retornades al seu lloc. S’espera que ara ataquin el càncer, tot i que per conèixer l’efectivitat i seguretat de la teràpia caldran moltes més proves amb múltiples injeccions de cèl·lules modificades.

De fet aquesta teràpia particular no serà en cap cas una revolució: el procés és massa complex, lent i car com perquè es pugui convertir en teràpia generalitzada disponible en qualsevol hospital. El seu valor és servir de prova de concepte; com a demostració que aquesta nova tècnica pot ser aplicada en casos reals de teràpia que ajudi de veritat als pacients. És una primera prova, però n’hi haurà més.

L’origen: la defensa dels bacteris

CRISPR Cas 9 és la reapropiació tecnològica d’un sistema amb el qual es protegeixen els bacteris de virus bacteriòfags, una plaga per a ells. Els virus ataquen els bacteris injectant el seu material genètic; després els gens vírics s’apoderen de la maquinària cel·lular del bacteri i la reprogramen perquè es posi a fabricar més virus, després de la qual el bacteri mor alliberant les noves còpies del virus perquè infectin altres bacteris.

Els microorganismes, sent unicel·lulars i mancats de nucli, tenen poques defenses davant d’aquest tipus d’atac excepte enzims que destrueixin els àcids nucleics vírics. Per descomptat els virus han evolucionat per disfressar-se i fer més difícil aquesta destrucció, de manera que bacteris i virus estan des de temps immemorial en una cursa entre el material genètic invasor i els enzims de protecció.

En 1987 un microbiòleg espanyol, el professor Francisco Javier Martínez Mójica de la Universitat d’Alacant, va descobrir en una Arquea (microorganisme unicel·lular) el que semblava un altre sistema defensiu: una mena de biblioteca de fragments d’ADN víric emmagatzemats dins del seu propi material genètic.

Aquests fragments, anomenats CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), – repeticions palindròmiques curtes agrupades i regularment interespaciades- amb freqüència estan associats amb uns gens anomenats cas que codifiquen un tipus d’enzims anomenades nucleases, especialitzades a tallar cadenes d’àcids nucleics. En els bacteris, aquesta associació CRISPR-Cas funciona com una mena de sistema immunitari intracel·lular: els fragments CRISPR permeten identificar el material genètic de virus als que el bacteri ha estat exposada anteriorment, el que activa els gens Cas. Els enzims així creades s’encarreguen de trencar els àcids nucleics vírics, impedint que la infecció tingui èxit.

El sistema està molt estès: més d’un 40% dels bacteris i un 90% de les arqueges compten amb seqüències CRISPR en els seus genomes. I des de molt aviat les possibilitats van estar clares. La primera descripció de CRISPR Cas com a sistema immunològic per l’equip de Mójica ja subratllava el potencial biotecnològic.

Però la conversió d’aquesta protecció antivírica dels bacteris en una eficaç tècnica d’enginyeria genètica va necessitar dos passos clau: la identificació d’un gen cas específic denominat Cas 9 i la seva modificació per convertir-lo en una eina selectiva.

Aquest últim treball va ser realitzat per la nord-americana Jennifer Doudna i la francesa Emmanuelle Fuster i es va publicar l’any 2012. En conjunció amb altres tècniques de reparació genètica CRISPR Cas 9 proporciona la capacitat de tallar de manera específica en un punt del genoma i després introduir una seqüència artificial a escollir. A partir d’aquest moment es va desencadenar una carrera, científica, tecnològica, i també legal.

Un gran potencial amb grans riscos

S’han publicat ja milers d’articles sobre possibles usos i millores d’aquest sistema biotecnològic. Adequadament usada, la tècnica permet posar i treure gens (s’han arribat a eliminar entre 5 i 62 d’una vegada) o activar-los o desactivar-los a voluntat d’una manera senzilla i econòmic. Això fa possible en principi curar malalties de tipus genètic (produïdes per exemple per una deficiència en un gen) o eliminar infeccions (virus que s’integren en el genoma com el de l’herpes); també reduir el perill de microorganismes infecciosos (atacant els seus gens de virulència), protegir microorganismes industrials (com bacteris o llevats de fermentació) o crear models animals de malalties humanes amb precisió, tot això amb un cost molt reduït.

En un futur fins i tot es podria aplicar la tècnica sobre organismes complets, modificant gran quantitat de cèl·lules en viu. L’exemple del tractament anticancerós de l’equip xinès no és més que un primer pas del tipus d’intervencions possibles.

Però la potència del sistema també fa possible usar-lo per un altre tipus de fins, molt més perniciosos. Es podria intentar modificar la línia germinal (alterant el genoma de les cèl·lules en les gònades), el que causaria modificacions genètiques heretables. CRISPR CAS9 podria usar-se en Genètica Dirigida (Gene Drive), una tècnica que fa possible saltar-se les lleis habituals de l’herència per provocar un ràpid canvi genètic en tota una població fins i tot en la naturalesa, modificant així de manera ràpida i irreversible genomes naturals.

La tècnica s’ha fet servir al laboratori, i funciona; segons càlculs realitzats per epidemiòlegs n’hi hauria prou amb fer-la servir per impedir que un 1% dels mosquits funcioni com a portadors de la malària per eradicar aquesta malaltia de la faç de la Terra en un any i salvar milions de vides humanes. La temptació, per tant, serà fort.

CRISPR, una tècnica que ha de ser acuradament regulada / FOTOLIA

CRISPR, una tècnica que ha de ser acuradament regulada / FOTOLIA

Disposar d’una eina amb semblants capacitats suposa problemes ètics i de seguretat sense precedents. Amb la mateixa facilitat amb què es desconnecta la capacitat que un mosquit actuï com a portador d’un microorganisme es podria afegir un gen de virulència a un bacteri que no infecta humans o transformar una malaltia en transmissible per l’aire, creant una plaga apocalíptica.

Si podem afegir gens de recanvi a malalts que no tenen la seva funció també és possible suplementar el genoma natural per millorar, per exemple, el rendiment esportiu: el dopatge genètic es converteix en possibilitat real, com també la millora de capacitats o la selecció i potenciament de segons quins trets. El poder d’aquesta tècnica per crear noves formes de teràpia es reflecteix en el seu potencial ús amb fins eugenèsics; l’anomenat Problema de Hitler. La bioètica deixa per tant de ser un problema dels científics i els seus laboratoris i passa a convertir-se en un problema polític que afecta tota la societat.

Està clar que CRISPR Cas s’incorporarà al panteó de les tecnologies tan poderoses que han de ser acuradament analitzades i adequadament regulades. El seu potencial per a resoldre nombrosos problemes fa que sigui impensable fer-la desaparèixer; la possibilitat que es faci servir per a fins nefands recomana que les societats dediquin temps i esforç a pensar com controlar-la amb garanties. Com ja va passar amb l’energia atòmica l’alternativa a una adequada regulació és inacceptable.