A l’espera de les vacunes, no existeix ni s’espera un tractament d’eficàcia aclaparadora contra el nou coronavirus, una bala màgica que elimini de forma justificada la por al contagi. Però, és equivalent acudir a un hospital per Covid ara que fer-ho durant la primera ona? Què ha canviat? Ha millorat el pronòstic dels ingressats?
La realitat no és un assaig clínic, menys encara en una pandèmia. Respondre amb exactitud a l’última pregunta necessitaria reproduir les condicions que es van donar fora dels hospitals al març i abril, i un cop dins, aplicar l’organització actual i els nous protocols. Aquesta seria la forma teòrica de comparar pronòstics, però ni es pot ni s’ha de reproduir aquell ambient de desconeixement de la malaltia, de manca de proves diagnòstiques.
L’única aproximació possible és mitjançant l’estadística, que permet comparar escenaris diferents. Utilitzada de forma apropiada ajuda a reduir biaixos i confusions, com alguns dels que es van produir a l’estiu. En aquells dies, els casos de contagiats van baixar, però encara més ho van fer els morts. Això va donar peu a pensar que els tractaments havien millorat dràsticament el pronòstic o fins i tot, sense cap prova per a això, que el virus havia perdut força.
El que succeïa s’explicava en bona mesura per la imatge de l’iceberg. En estendre les proves diagnòstiques, els casos menys greus que van quedar ocults a la primera onada sí emergien ara. Els contagiats que acudien a l’hospital eren en general més joves i tenien menys factors de risc. La letalitat aparent va caure en picat per la pròpia naturalesa dels infectats.
Llavors, ha millorat el pronòstic? Per saber-ho calia tenir les dades necessàries i aplicar estadística, i al menys tres estudis ho han intentat. Encara que tots siguin aproximatius, la resposta ràpida és que si.
Els tres estudis que quantifiquen la millora
El ICNARC és el Centre Nacional d’Auditoria i Investigació en Cures Intensives del Regne Unit. Aprofitant les dades de totes les UCI, investigadors del centre van analitzar el pronòstic dels 10.000 pacients que van ingressar en elles per covid entre febrer i el 21 de maig. Per a això van dividir els períodes d’ingrés en tres: abans del pic hospitalari, durant el pic i després d’aquest.
A més, van analitzar la letalitat usant eines estadístiques que permeten corregir possibles diferències entre els grups en qüestió d’edat, sexe, alguns factors-pronòstic com la tensió arterial i altres de gravetat a l’ingrés, com la saturació d’oxigen. Corregir en el possible l’efecte iceberg, per tant. Els seus resultats, publicats en forma de preprint, indiquen que la letalitat a les UCI va disminuir un 30% des de l’inici de la pandèmia fins a l’arribada de l’estiu (en nombres absoluts, al principi morien el 43% dels que ingressaven; tres mesos després ho feia el 34%).
Aprofitant dades més àmplies del Sistema de Salut Públic del Regne Unit, un altre estudi publicat a finals d’octubre va analitzar la supervivència de més de 21.000 pacients greus ingressats per Covid fins a finals de juny en hospitals britànics, no només a les UCI. Van fer anàlisis semblants -encara que van incloure altres factors de risc i no de gravetat- i també van observar una disminució de la letalitat respecte a l’inici de la pandèmia. A més, els seus càlculs setmanals permeten veure com aquesta va pujar el primer mes fins al moment de saturació dels hospitals, per començar a baixar constantment després. Part de la millora va venir, per tant, de la descongestió hospitalària, però una altra part va venir a causa d’altres factors, ja que el pronòstic va ser millor a l’estiu que abans de la saturació.
Els resultats de l’últim treball són més cridaners, encara que poden estar limitats per haver estat realitzats en tres hospitals d’una mateixa institució a Nova York. En els més de 5.000 pacients estudiats, la letalitat hospitalària -corregida per nombrosos factors, tant de risc com de gravetat a l’ingrés- va caure d’un 25,6% a un 7,6% des del març fins a l’agost. La millora va ser continuada fins a l’estiu, el que suggereix també que al menys una part no va ser deguda a la descompressió hospitalària.
Només un tractament ha demostrat reduir la mortalitat per Covid, els corticoides, i només en pacients amb insuficiència respiratòria greu. No obstant això, els seus efectes no són suficients per explicar molts d’aquests percentatges. A més, el seu ús es va generalitzar a partir de la comunicació de l’assaig clínic RECOVERY, a finals de juny, quan aquests estudis ja havien finalitzat o ho estaven fent.
Això implica que probablement la situació sigui ara una mica millor que al principi de l’estiu, quan van acabar els primers -és difícil precisar-ho, perquè en alguns hospitals ja s’utilitzàven-. Tot i que la letalitat a les UCI segueix sent alta, més coses han hagut de succeir per explicar el descens observat.
Per Oriol Roca, especialista en l’UCI de l’Hospital Vall d’Hebron, a Barcelona, ”estem millor preparats tant pel que fa al coneixement de la malaltia com als possibles tractaments que poden ser útils. I s’ha après quins no són efectius”. Així pensa també Antoni Torres, director de la Unitat de Vigilància Intensiva Respiratòria a l’Hospital Clínic, també de Barcelona, i que ha col·laborat en les guies clíniques del Ministeri de Sanitat: “La gent coneix millor la malaltia i va abans les consultes. Això permet que l’atenció sigui més precoç i més eficaç”.
Què ha canviat: les mesures invisibles
A més de tractaments més o menys específics contra el virus, una part important de l’atenció té a veure amb les mesures de suport. Entre elles hi ha la prevenció o tractament precoç de complicacions, l’ús d’antibiòtics si s’afegeix una infecció, el control de la febre i la hidratació, l’oxigenoteràpia, la ventilació mecànica si arriba a ser necessària… Tot un seguit de mesures difícils de quantificar però importants pel que fa al pronòstic final. Els criteris estan més clars ara que a l’inici de la pandèmia.
“Les alteracions es tracten abans”, confirma Torres, “perquè els pacients acudeixen més aviat i perquè l’organització hospitalària és diferent i més eficaç que a la primera onada. Això millora el pronòstic”.
A més, s’han delimitat millor els criteris de ventilació mecànica. “En els primers moments es va dir que calia fer servir els ventiladors abans que tinguessin els criteris estàndard”, afirma Torres. “Ara se sap que no és així, que cal usar els criteris que ja teníem per a aquest tipus de síndromes”. Com diu en un article a la revista Nature l’intensivista Bharath Vijayaraghavan, “gran part del discurs inicial es va complicar pel soroll que hi havia sobre que aquesta malaltia era completament diferent a totes les altres. Aquesta distracció va causar molt de mal”.
Això no va succeir amb la postura de decúbit pron, que millora l’oxigenació d’aquest tipus de pacients i que, com confirma Oriol Roca, “s’ha utilitzat des del principi. És una de les mesures que ha demostrat millorar la supervivència dels malalts amb síndrome de destret respiratori, que és el quadre que genera la Covid-19”. Això sí, el fet que s’apliqués des del principi implica que no és una cosa que hagi contribuït a la millora dels pronòstics.
El que sí que ha pogut fer-ho és deixar de donar tractaments que, usats massivament al principi de la pandèmia gairebé sense evidències, han pogut fer més mal que benefici.
El conflicte moral en els assajos clínics
En els primers mesos es va popularitzar l’ús de la cloroquina i la hidroxicloroquina, fàrmacs contra la malària que sobre el paper tenien possibilitats de servir també contra el nou coronavirus. Estudis inicials que no permetien treure conclusions van encoratjar encara més la seva utilització. No obstant això, quan es van publicar els assajos clínics es va veure que no només no servien, sinó que podien augmentar la mortalitat. El seu ús va anar disminuint fins a eliminar-se completament.
La voluntat de fer alguna cosa contra una malaltia nova i aclaparadora va portar a prendre dreceres. El problema és que algunes d’aquestes van poder ser contraproduents i, a més, la seva utilització generalitzada va dificultar realitzar assaigs clínics, on un grup de pacients ha de ser tractat amb placebo.
“És fàcil criticar a pilota passada, però s’han donat còctels de tractaments amb molt poca evidència”, afirma Torres. “S’haurien d’haver fet assajos clínics ràpids i pragmàtics abans de donar combinacions de fàrmacs que podrien ser fins i tot perjudicials. En cas de pandèmia, la investigació hauria d’estar facilitada. Va costar molt posar-los en marxa, tant per l’accés a fons com per traves burocràtiques”.
Alguns d’aquests assajos van ser els anomenats Solidarity -impulsat per la OMS i RECOVERY -organitzat al Regne Unit-. Aquest últim va detectar un augment de mortalitat amb la cloroquina i va establir la utilitat de l’únic tractament eficaç fins a la data, els corticoides.
Hi ha alguna cosa important aquí i que segurament haurà de ser tingut en compte davant possibles noves epidèmies, i és que hi ha veus de metges que pensen que l’assaig RECOVERY amb corticoides no va ser ètic, ja que en necessitar un grup placebo, a aquests pacients se li va negar un tractament potencial i amb bones expectatives. No obstant això, va ser aquest mateix assaig el que va permetre que s’estengués i generalitzés l’ús dels corticoides, discutit fins llavors perquè no havien estat eficaços i semblaven haver donat problemes en pacients amb MERS i SARS, els cosins germans del nou coronavirus.
I sense aquest tipus d’assajos, segurament seguiria administrant-se cloroquina. D’aquí que altres metges considerin que el que no és ètic és administrar tractaments no aprovats, excepte en pacients molt crítics i on l’evidència, fins i tot sense assajos clínics, sigui molt més gran. Els mateixos dilemes poden tornar a plantejar-se en el futur.
Els casos de coronavirus greus poden passar per tres carreteres principals, i de fer-ho se succeeixen i solapen en el temps: l’acció directa de virus, la inflamació que provoca i la coagulopatia generada. Els assajos clínics han permès delimitar millor com bloquejar aquestes carreteres.
Tractaments actuals: contra el virus, remdesivir
La presència de virus (la càrrega viral) és alta durant la primera setmana de la infecció, i després baixa. Dels antivirals provats, només el remdesivir ha mostrat certa eficàcia, encara que molt discutida. Tot i que cap estudi ha vist que redueix la mortalitat, un assaig clínic va mostrar que reduïa moderadament el temps d’hospitalització.
No obstant això, l’assaig Solidarity no va trobar tan sols aquest efecte. La FDA nord-americana va aprovar el seu ús basant-se en les dades del primer, sense tenir en compte les del segon, i l’OMS acaba de desaconsellar el seu ús veient la seva falta d’evidència, el preu i la possible toxicitat.
Consultat just abans d’aquesta recomanació, Antoni Torres afirmava que “encara que hi ha dubtes, [en pacients de certa gravetat] el remdesivir se segueix donant, però només si es compleix la indicació que el pacient està en els primers set dies de la infecció” .
És en aquest període on teòricament podria ser més eficaç, encara que realment no hi ha evidències de moment que ho demostrin. A més, l’agreujament dels símptomes sol donar-se passada la setmana. L’ús del remdesivir no sembla explicar la millora dels pronòstics.
Contra la inflamació, corticoides
Actuar contra la inflamació que la SARS-Cov2 pot deslligar va ser un dels primers objectius dels tractaments. Des del principi es va pensar en els corticoides, un tipus d’immunosupressors que havien demostrat la seva eficàcia en síndromes pulmonars similars. No obstant això, no ho havien fet en pacients amb SARS o MERS, i fins i tot semblen augmentar la mortalitat en casos de grip greu.
L’assaig RECOVERY va confirmar que sí eren eficaços contra el nou coronavirus. En global, reduïen les morts en pacients hospitalitzats un 17% (del 25,7% al 22,4% en termes absoluts). Ho feien especialment en aquells que van necessitar ventilació mecànica, fins a un 36%, però no (i fins i tot poden ser perjudicials) en els casos que no arriben a requerir oxigen.
Abans d’això, “uns proposàvem el seu ús, mentre que altres hi estaven en contra”, explica Torres, “però és fàcil parlar a toro passat”. Després de la publicació de l’assaig és ja un estàndard clínic, i no hi ha grans diferències quant al seu ús entre hospitals. Els corticoides han millorat indubtablement el pronòstic dels pacients, però el fet que ja s’administréssin en alguns centres a l’inici de la pandèmia dificulta calcular quant.
Un altre dels fàrmacs més estudiats contra la inflamació és el tocilizumab, que es dirigeix contra la tempesta de citoquines que el virus pot promoure. Encara que es tenien posades moltes esperances, els assajos de la pròpia companyia que el comercialitza no han demostrat cap eficàcia, i alguna publicació qüestiona ja que la famosa tempesta sigui un fenomen freqüent en els pacients greus.
Es preveu que l’assaig RECOVERY doni també informació en les properes setmanes. “En el nostre cas, i en vista dels resultats dels estudis, ja no fem servir tocilizumab”, afirma Oriol Roca. Torres reconeix que “se segueix donant en alguns casos, però ho estan estudiant i crec que hauran de treure’l també”.
Contra la coagulopatia, heparina
Fins a un 30% dels pacients greus per Covid poden desenvolupar un problema de coagulació que compliqui el pronòstic. A tots els pacients que ingressen i estaran temps enllitats se’ls dóna heparina (un anticoagulant) profilàctica. “El seu ús s’ha generalitzat per l’alt risc que tenen aquests pacients”, afirma José María Moraleda, cap de Servei d’Hematologia de l’Hospital Clínic Universitari Verge de l’Arrixaca, a Múrcia, i expresident de la Societat Espanyola d’Hematologia. “Sens dubte, és una cosa que ha millorat el curs clínic d’aquests pacients”.
El seu ús es va estendre en bona mesura a partir d’un estudi publicat al maig i liderat pel cardiòleg Valentín Fuster. A l’Hospital Mount Sinai on treballa es van modificar els protocols per augmentar el nombre de pacients tractats amb heparina, i posteriorment es va analitzar si aquesta havia millorat el pronòstic. La conclusió va ser que sí, però l’estudi va ser criticat per no tractar-se d’un assaig clínic amb un grup control a què se li administrés un placebo, la qual cosa dificultava molt extreure un missatge clar.
El mateix Valentín Fuster va reconèixer haver-se negat a participar en aquest tipus d’assaig, al·ludint que no podia esperar i a la duresa de “veure davant de tu a deu o quinze pacients morir cada dia en un sol hospital”. No obstant això, segons el oncohematòleg i investigador en polítiques de salut Vinay Prasad, “veure una malaltia greu és una raó de més per realitzar assajos clínics“.
Els assajos ara en marxa comparen diferents dosis o fàrmacs anticoagulants. Possiblement la generalització de l’heparina ha millorat el pronòstic, però això no es va a confirmar ni precisar. “Ja no ho podem saber, no el treurem ara”, afirma Torres. “El que s’ha fet, fet està”.
El curt i mig termini: què podem esperar
No sembla que hi hagi una bala màgica en forma de tractament en què puguem confiar en els propers mesos, més enllà de l’esperança posada en les vacunes. Algunes de les teràpies que més sonen són l’ús de plasma de pacients que s’han recuperat de la malaltia o d’anticossos específics contra ella.
Sobre el plasma de pacients, tot i que la FDA americana va aprovar el seu ús d’emergència sota el mandat de Trump, no hi ha evidències que sigui eficaç.
Sobre la teràpia d’anticossos, que va provar el mateix Trump, es tenen més esperances. Consisteix en produir anticossos al laboratori que bloquegin l’acció de virus. Dos d’aquests productes han estat ja aprovats, però no serveixen per a pacients hospitalitzats o que necessitin oxigen (com va necessitar Trump), per als que poden ser perjudicials. Són cars i difícils de produir, i el seu ús implicaria identificar amb precisió els pacients amb risc de desenvolupar una Covid greu, ja que s’han de donar en les fases més inicials de la malaltia, quan tot just hi ha símptomes. Encara que poden ser d’ajuda, no són una panacea.
Segons Moraleda, que reconeix que aquest tipus de tractaments són interessants, “hi ha encara molts assajos clínics en marxa amb molècules que poden ser eficaços, però probablement necessitarem combinacions de medicaments”. Medicaments que provindran d’assajos ben fets, i no de l’acumulació de qüestionables notes de premsa.
Per ara sabem que el pronòstic ha millorat, però que la Covid-19 pot ser una malaltia molt greu. També que l’aplicació dels avenços aconseguits pot complicar-se si els hospitals es tornen a desbordar. Aquesta és una de les poques coses que no necessitem comprovar per saber que són veritat.