L’11 de novembre un equip d’investigadors encapçalats per Giovanne Apolone, director científic de la Fundació Institut Nacional del Càncer a Milà, publicava a Tumori Journal, un article titulat Inesperada detecció d’anticossos del SARS-CoV-2 en el període prepandèmic a Itàlia, en el que detallen la troballa d’antígens del virus SARS-CoV-2 a la sang de pacients de l’Institut Nacional del Càncer. Mostres que foren obtingudes els mesos de desembre, novembre i octubre de 2019 i que revelen la presència del virus aquests mesos (fins i tot el setembre), molt abans que la Covid-19 fou detectada a Itàlia el febrer de 2020.
L’Institut Nacional del Càncer havia fet proves clíniques a fumadors empedreïts d’entre 55 i 65 anys en els mesos que van de setembre de 2019 a març de 2020 quan van haver de parar per causa de la pandèmia. En aquests mesos, científics italians havien publicat que, un cop estudiades les mutacions del genoma, era molt probable que el virus hagués circulat per Itàlia molt abans del primer cas oficial, el 21 de febrer del 2020.
I al març investigadores/metges de l’hospital de Milà, havien reportat que l’increment del 50% en els casos de pneumònica atípica que s’havien produït a Bèrgam, si els comparàvem amb els registrats el 2018, no es podien atribuir a la grip estacional. Hi havia d’haver alguna altra causa.
Amb aquesta informació els experts de l’Institut Nacional del Càncer, un cop autoritzades pel comitè ètic, van revisar les mostres de què disposaven i van comprovar que hi havia antígens específics del SARS-CoV-2 en els cultius dels seus pacients. Mostres corresponents a 959 persones que procedien d’onze regions italianes. Es van trobar antígens a, com mínim, una persona de cadascuna de les onze regions. Una cinquantena dels pacients contagiats eren de la Llombardia.
Van voler corroborar-ho, i van enviar les mostres a la Universitat de Siena, amb millors capacitats d’anàlisi a través de la Intel·ligència Artificial, perquè verifiqués els resultats. Per assegurar-se encara més, van fer un altre assaig en col·laboració amb la Universitat Estatal de Milà.
Així van certificar la presència dels anticossos específics. I, segons reconeixen els investigadors, els van trobar ‘inesperadament’. Per aquest motiu l’article que varen publicar l’11 de novembre proppassat porta per títol Detecció inesperada a Itàlia, d’anticossos SARS-CoV-2 en el període prepandèmic.
Amb molta probabilitat a Itàlia en particular i al món en general, el virus circulava sense ser detectat durant tot el 2019. Recordem que l’investigador Albert Bosch i la investigadora Rosa Maria Pintó, encapçalant un equip en el qual també hi participaven els investigadors del Grup de Virus Entèrics de la Universitat de Barcelona Gemma Chavarria-Miró, Eduard Anfruns-Estrada i Susana Guix, van publicar el 26/6/20 que havien detectat el virus causant de la Covid-19, en mostres de les aigües residuals de Barcelona del dia 12/3/19.
Aquests virus no detectat i que va causar diagnòstics equivocats, va mutar a Itàlia el febrer de 2020, segons aquestes investigacions. Aleshores es va convertir en un virus més letal, amb més capacitat de propagació, de transmissió, d’infecció i que ha protagonitzat la història de la malaltia en la darrera onada.
Entrevistem a Giovani Apolone, director científic de la Fundació Institut Nacional del Càncer sobre la hipòtesi que a Itàlia hi hagués primer el virus de Wuhan que s’havia propagat des de molt abans que la Xina comuniqués oficialment l’existència del virus el 31 de desembre.
¿Vostè creu que aquell virus es propagava menys i que, en el mes de febrer muta, es propaga més de pressa i és el protagonista de la primera gran mortífera onada? Els seus estudis sobre el virus SARS-CoV-2 han detectat que circula a Itàlia des de setembre de 2019, mesos abans que aparegués oficialment a la Xina.
Correcte, l’estudi que hem publicat, es basa no tant en la presència de virus directament en els nostres pacients sinó en la presència d’anticossos que considerem específics. El treball documenta que hi havia persones que acudien al nostre hospital per realitzar proves en el context d’un estudi específic, que tenien aquests anticossos. Repeteixo que en la nostra opinió són específics, el desembre, novembre, octubre i probablement el setembre de 2019.
A Tumori Journal hem llegit que el virus es va detectar en mostres de sang de 959 persones asimptomàtiques inscrites en un assaig prospectiu de detecció de càncer de pulmó entre setembre de 2019 i març 2020.
Sí, vam començar aquest estudi que tenia previst oferir als ciutadans italians d’entre 55 i 65 anys fumadors empedreïts l’oportunitat de fer una visita clínica, un TAC periòdic i també un test en sang que s’utilitzaria per estudiar la presència dels marcadors tumorals i així millorar l’efectivitat del TAC. Comencem el setembre, vam haver de tancar el febrer-març pel primer confinament nacional. Entre el febrer i el març (a partir d’uns articles publicats per uns investigadors italians que, estudiant les mutacions del genoma del virus, havien declarat que era probable que el virus ja circulés a Itàlia molts mesos abans del primer cas oficial italià, que data del 21 de febrer de 2020) vam decidir que aniríem a buscar a les nostres bases de dades si els TAC realitzats en els pacients haguessin pogut detectar la presència dels efectes d’aquesta malaltia pulmonar. El confirmem amb la presència d’anticossos en la sang.
Posteriorment, la Universitat de Siena va dur a terme una altra prova d’anticossos específics contra el virus per la mateixa investigació titulada Detecció inesperada d’anticossos contra el SARS-CoV-2 en el període prepandèmic a Itàlia. L’estudi, del qual vostè és coautor, va mostrar que quatre casos que es remunten a la primera setmana d’octubre també van ser positius per anticossos que neutralitzen el virus, la qual cosa implica que es van encomanar el setembre.
Això és més o menys correcte. Nosaltres vam redactar un projecte que va ser aprovat pel nostre comitè ètic a finals de març en què planegem revisar tots els TAC amb programes específics per verificar si algunes lesions podrien atribuir-se a la infecció pulmonar que en aquest moment era la causa principal dels símptomes de la Covid-19 i després pensàvem utilitzar l’assaig d’anticossos per validar la presència d’aquestes lesions. L’anàlisi dels tacs no va portar a resultats definitius i per això, els enviem a un altre centre universitari italià, que té programes d’intel·ligència artificial més precisos que els nostres, per verificar aquesta tendència. Al mateix temps, vam fer un assaig en col·laboració amb la Universitat Estatal de Milà per comprovar la presència d’anticossos.
Trobem els anticossos, cosa que ens va sorprendre i de fet, el títol de la nostra investigació és unexpected (inesperat). Vam contactar amb un centre especialitzat a la ciutat de Siena que, mentrestant, havia desenvolupat un test molt específic per poder validar els nostres resultats. Vistos els resultats, vam decidir comunicar a la comunitat científica com més aviat millor aquest unexpected result (resultat inesperat) que, a parer nostre, vol dir que si les nostres proves són prou precises, hi ha hagut italians d’almenys tretze regions italianes, dels quals cinquanta en casos clínics de Llombardia (la regió més afectada a Itàlia), amb anticossos positius molts mesos abans del primer cas oficial i fins i tot abans de la primera comunicació oficial de les autoritats xineses sobre l’epidèmia, que després es va convertir en una pandèmia.
L’estudi va mostrar que quatre casos que es remunten a la primera setmana d’octubre també van ser positius per anticossos…
Si les noves proves que estem desenvolupant en aquest moment confirmen les nostres dades, i tenint en compte que per a la producció d’anticossos es necessiten almenys dues o tres setmanes, podem assumir que els casos positius en els primers quinze dies d’octubre es remunten a un contacte previ de setembre.
Investigadors italians van informar el març d’un nombre més alt de l’habitual de casos de pneumònia greu i grip a Llombardia en l’últim trimestre del 2019, segons l’agència Reuters. ¿És un senyal que el coronavirus podria haver circulat abans del que es pensava?
Una de les raons per les quals vam decidir fer aquest estudi va ser, com he dit abans, que un equip d’investigadors d’un important hospital milanès, estudiant les modificacions genètiques de virus al llarg del temps, afirmés que, des d’un punt de vista filogenètic, el virus a Itàlia havia estat circulant durant més temps del que s’esperava. A més, l’augment del 50% de pneumònia atípica a la zona de Bèrgam (que va ser una de les primeres ciutats afectades a la regió de la Llombardia) va ser confirmat estudiant la freqüència de pneumònies atípiques en comparació al mateix període de l’any anterior. Cal dir que la pneumònia atípica apareix cada any juntament amb la temporada de la grip, però el que els companys han subratllat no és tant la presència de pneumònia atípica sinó una presència més elevada que no podria explicar-se per la grip estacional.
I això podria significar que el nou coronavirus pot circular entre la població del món per molt temps i amb una taxa de letalitat baixa, no perquè estigui desapareixent, sinó només per tornar a sorgir?
Això és el que ens va portar, davant aquests resultats, a intentar publicar i difondre l’article entre els companys científics tan aviat com es pugui. Vam començar l’estudi el març i vam tenir els resultats a Itàlia a mitjans de setembre quan a Itàlia, després de les vacances d’agost, el virus, que havia baixat, començava a recuperar-se. Per això el publiquem en aquest moment. Després, les crítiques que hem rebut són substancialment de dos tipus: alguns companys diuen que nosaltres no hem identificat anticossos específics contra el virus i que les nostres proves han identificat anticossos produïts per l’organisme en aquests ciutadans, en aquestes persones contra altres tipus de coronavirus. O sigui que es tractaria d’una reacció creuada, tot i que nosaltres estem convençuts que el nostre test és específic. D’altra banda, els patrons dels quals parlen els infectòlegs i els epidemiòlegs són d’una circulació de seguiment d’un parell de mesos i després, inevitablement, d’un pic. Llavors, si el virus circulava al setembre, octubre i novembre, el pic a Itàlia no hauria d’haver estat al febrer-març, sinó al desembre-gener. A partir d’aquí, van plantejar alguns dubtes sobre l’especificitat dels nostres resultats.
A la revista Science s’ha publicat fa un mes un article que reconeixia la mutació del virus a Itàlia.
Aquest article, signat per un investigador americà de la Universitat de Carolina de Nord, Ralph Baric, destacava l’aparició al voltant de febrer, d’una variació de virus al nord d’Itàlia (variant D614G), que es caracteritzava per una capacitat molt més alta d’infectar les cèl·lules de les vies respiratòries perquè aquesta mutació provocava un major contagi i una major capacitat del virus per replicar-se ràpidament. Aquesta variant, documentada a Itàlia, va aparèixer el febrer i va protagonitzar la primera onada. Després, molt ràpidament va eliminar totes les altres variants.
Al principi el virus tenia un contagi baix, no es va destacar i l’augment de pneumònies atípiques es va atribuir a la grip estacional i no al nou virus que no sabíem que existia
Llavors, a Itàlia durant un temps hi va haver la variant antiga de Wuhan i després hi ha hagut aquesta variant que va aparèixer al nord d’Itàlia i no al sud. De fet, en la primera onada hi va haver molts més casos al nord d’Itàlia que al sud. Per tant, una possible explicació és que al principi el virus (que es va originar al meu entendre a la Xina i després es va difondre per aquest país i la resta del món, perquè avui en dia la globalització fa que els desplaçaments de la gent infectada i contagiosa no passin en mesos sinó en hores) tenia un contagi baix, no es va destacar i l’augment de pneumònies atípiques es va atribuir a la grip estacional i no al nou virus que no sabíem que existia. Quan els xinesos se’n van adonar i, probablement amb retard, van fer la comunicació el 31 de desembre, el virus ja estava circulant no només a la Xina sinó a molts altres països, donada la gran quantitat d’intercanvis turístics i comercials que hi ha actualment.
Llavors el virus ja circulava a tot el món molt abans?
La meva opinió, que es basa en la lectura d’una sèrie d’articles que han estudiat, des d’un punt de vista filogenètic, les diferents mutacions del virus, en absència de proves que demostrin el contrari, és que el virus es podria haver originat a la Xina i durant un temps, no conegut, podria haver començat a circular, ja l’octubre-novembre, per altres països en haver-hi molts moviments humans. Hi ha un article que suggereix que el primer virus que va arribar a Itàlia el va portar un ciutadà alemany que havia viatjat a l’Índia per assistir a una conferència i que va infectar a altres persones en tornar a Europa. La mutació, que es va publicar a Science, probablement explica l’augment sobtat de contagis de persones malaltes, de casos severs i letals.
El virus es podria haver originat a la Xina i durant un temps, no conegut, podria haver començat a circular, ja l’octubre-novembre, per altres països en haver-hi molts moviments humans.
La part positiva de tot això podria ser, per tant, que un diagnòstic ràpid en la fase de baixa letalitat pot millorar la prevenció?
Sí. Les dades que publiquem han estat confirmats per altres articles – no només italians- que van aparèixer després del nostre (almenys set o vuit més) que documenten la presència d’anticossos específics en mesos anteriors als primers casos oficials detectats a França, Itàlia o els Estats Units. Són articles que s’han publicat en les últimes setmanes i que demostren substancialment el que hem dit abans, que el virus va estar circulant i va infectar diverses persones que van emmalaltir amb més o menys gravetat. Esperem haver difós l’avís que, fins i tot en una situació en què hi hagi una disminució en els casos simptomàtics, el virus pot seguir contagiant, augmentant així el nombre de casos que determinen l’aparició d’una hipotètica segona onada com la que hem tingut en Itàlia i d’una tercera onada que es podria manifestar després de les vacances de Nadal.
Quina seria la conclusió, la rellevància d’aquesta investigació? Aquest virus, que circulava prematurament, procedeixi o no de la Xina, va mutar? Què va passar? Què va produir que després tingués les conseqüències que ha tingut?
El nostre estudi sembla haver demostrat, a través de la identificació d’anticossos en uns ciutadans italians sense símptomes que havien acudit al nostre institut per fer-se unes proves, que probablement van entrar en contacte amb el virus molt abans de desembre de 2019. Altres estudis –n’hi ha almenys onze, dels quals sis italians i cinc no italians- demostren més o menys el mateix.
S’acaba de publicar un article d’un cas italià d’un nen de quatre anys hospitalitzat amb símptomes similars als de la Covid-19, en què s’ha pogut demostrar en els cultius que s’havien fet per buscar la causa, que aquests símptomes es devien a aquesta malaltia. Això va succeir els últims dies de novembre, primera setmana de desembre. Un article publicat pels investigadors nord-americans del Centre per al Control i Prevenció de malalties (CDC) documenta més o menys el mateix amb casos de donants nord-americans.
Per tant, suggerim, a partir dels nostres resultats, que probablement el virus -del qual en desconeixem l’origen, però que totes les dades que tenim fins ara diuen que és de la Xina- va circular abans del que pensàvem i es va manifestar clínicament, segons l’estudi de Science, perquè en algun moment hi va haver una mutació que el va transformar en un virus més contagiós i, per tant, més probablement infecciós que és el que va explicar la segona onada italiana.
Va aparèixer el febrer de 2020 a Itàlia, va afectar primer el nord de país i després també el sud, i, segons aquests investigadors nord-americans, entre març i abril es va difondre aquesta variació que és la que ara està present a tot el món. Per tant, es va produir una mutació que va canviar el virus en les seves característiques de contagi i letalitat. El virus anterior, de probable origen xinès, tindria característiques de letalitat més baixes. Després a Europa, probablement a Itàlia, hi va haver aquesta mutació que el va convertir en un virus diferent en el comportament.
Es va produir una mutació que va canviar el virus en les seves característiques de contagi i letalitat. El virus anterior, de probable origen xinès, tindria característiques de letalitat més baixes
Amb aquest descobriment haurien de canviar les polítiques per combatre el virus? Més enllà de saber que va començar abans, hauria de tenir alguna transcendència aquest coneixement?
El virus ha mutat perquè, amb un mecanisme de tipus darwinià, sota la pressió de l’entorn es van produir mutacions que van afavorir la seva supervivència i, desafortunadament, la seva capacitat de contagiar. Els investigadors diuen que en realitat aquesta mutació, que el va fer més agressiu, no és una mutació que perjudica l’efectivitat de les vacunes que s’estan produint i que s’administraran a Europa i al món, perquè la mutació no té a veure amb les seves característiques antigèniques. O sigui, les vacunes produïdes seran efectives i segons alguns investigadors seran encara més efectives.
L‘aparició de mutacions no va provocar en el virus canvis que puguin invalidar l’eficàcia de les vacunes. Aquesta és la primera part de la resposta a la vostra pregunta. La segona part és que actualment ens estem enfrontant a un virus molt més contagiós i probablement més greu que l’anterior, la qual cosa explica el relatiu fracàs dels confinaments incomplets, com s’està demostrant a Itàlia i a molts països, fins i tot a Alemanya. Mentre no tinguem les vacunes distribuïdes entre gener i març a la majoria de la població, necessitaríem augmentar les restriccions que tenen a veure amb la distància social, les aglomeracions i la comunicació perquè el virus és extremadament contagiós.
La mutació no té a veure amb les seves característiques antigèniques. O sigui, les vacunes produïdes seran efectives i segons alguns investigadors seran encara més efectives.
Quins factors poden causar les mutacions?
Si utilitzem com a exemple el virus del refredat (que sovint és un coronavirus) o el virus de la grip, sabem que els virus que circulen molt i en diferents ambients i poblacions canvien constantment en un intent per sobreviure. Moltes mutacions són negatives per al virus i contraproduents per a la seva vida; altres són favorables. Sota la pressió ambiental el virus es fa més contagiós perquè el seu objectiu és sobreviure i multiplicar-se. Aquest és un mecanisme conegut i és la raó per la qual cada any hem de canviar les nostres vacunes (encara que el virus de la grip és més o menys similar, canvia). Aquest és un fenomen conegut en els virus. És un dels molts problemes que provoca la incapacitat de produir vacunes contra algunes malalties virals. El que va succeir amb aquest virus és exactament això: probablement va succeir que aquesta mutació, que s’esmenta en l’article del professor Baric, va afavorir la capacitat de virus de propagar-se, però sense perjudicar l’eficàcia de les vacunes.
De tota manera, resumint, jo no sóc ni viròleg ni infectòleg. La meva feina és dirigir l’Institut Nacional del Càncer de Milà. Ens trobem aquests resultats i els vam publicar, però com a ciutadà capaç de llegir la literatura científica, no em sorprèn que un virus d’aquest tipus, que ha circulat per tot el món, hagi mutat i que aquestes mutacions en alguns casos hagin estat negatives per a nosaltres. He de dir també que, després de la publicació de l’article, a més de ser contactats per moltes agències de notícies per explicar els nostres resultats, ens va contactar l’Organització Mundial de la Salut que ens va demanar que col·laboréssim per estudiar millor els nostres resultats.
Aquests dies, estem enviant les nostres mostres de sang a dos laboratoris independents amb l’objectiu, no tant de validar els resultats, sinó aprofundir en les anàlisis amb altres tècniques. Si realment es demostra que els anticossos que trobem no són el resultat d’una reacció creuada sinó anticossos realment específics que documenten un contacte previ amb el virus, hi ha moltes implicacions possibles que poden ser útils per reconstruir què ha passat i també per utilitzar millor aquesta informació en el futur. Però, repeteixo, aquestes dades possiblement documenten una circulació anterior de virus, però no posen en qüestió el possible origen del virus a la Xina. Això només ho podrà estudiar l’Organització Mundial de la Salut quan les autoritats xineses permetin que un equip d’experts viatgi a aquell país, a Wuhan i a altres llocs, per estudiar què va passar i com es va produir el pas de l’animal a l’home, perquè aquest és l’origen de virus que després ha infectat la població mundial.
Anàlisi: la mutació i les respostes pendents
El virus va mutar a Itàlia el mes de febrer. El virus resultant de la mutació es va propagar molt més de pressa que no pas l’anterior versió procedent de Wuhan, menys agressiva. Ho confirma un article publicat a Science el dia 18 d’aquest mes de desembre – la forma ancestral de la síndrome respiratòria aguda greu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que va sorgir de la Xina fou substituïda en gran part per soques que contenen la mutació D614G a la proteïna viral ‘spike’. La variant infecta millor les cèl·lules epitelials de les vies respiratòries superiors i es replica més que no pas la forma ancestral. El virus evolucionà per aconseguir més transmissibilitat en humans en lloc d’una major patogenicitat. La substitució D614G millorà la infectivitat del virus SARS-CoV-2, la forma física competitiva i la transmissió en cèl·lules humanes primàries i models animals.
Resumint, quan els xinesos van informar el 31 de desembre de la presència del SARS-CoV-2, el virus feia temps – transport/globalització – que s’havia escampat. A Itàlia es tenen dades de la seva presència camuflada des del mes de setembre de 2019, era el virus de Wuhan. Però va mutar, i la posterior variant, la italiana de febrer, tenia/té més capacitat de propagació. Això explica l’augment sobtat de contagis, de persones malaltes, de casos severs i letals, de comportament diferent, pitjor. Aleshores i en conclusió, el virus xinès tenia una més baixa letalitat. I el virus mutant, a Itàlia, molta més capacitat de transmetre’s i de causar més malalts i morts per causa de la gran quantitat de contagis i no pas per la seva patogènia. Ha estat el protagonista, eliminant totes les altres variants, de l’onada que hem viscut.
Ara toca nova onada. Segurament el virus (mutacions de Gran Bretanya, o Sud-àfrica?) es comportarà com el seu antecessor: més transmissibilitat en humans en lloc de més patogenicitat. Els virus d’aquesta mena busquen sobreviure però no destruir l’hoste.
Què passaria si decidíssim analitzar mostres de cultius de pacients, per exemple de càncer com a Itàlia, o de finats amb diagnòstic de pneumònia atípica? Descobriríem antígens específics del SARS-CoV-2? Confirmaríem allò que ens van avançar la doctora Pintó, el doctor Bosch, i el seu equip, que el virus era a les aigües residuals de Barcelona el mes de març de 2019? I ens preguntaríem, com ha apuntat el doctor Bosch, si el virus no va arribar a Barcelona, Catalunya, a través de persones que van participar del Mobile de febrer de 2019.
• Josep Cabayol, Siscu Baiges i Elisa Ottanelli, en nom de Solidaritat i Comunicació – SICOM. L’entrevista ha estat emesa per Ràdio 4.
