Familiars que es mobilitzen per obtenir recursos que portin a trobar cura per a malalties dels seus éssers estimats, i equips i centres d’investigació hospitalaris que ja han après a entrenar les cèl·lules d’un organisme per combatre, elles mateixes, els seus agressors (immunoteràpia). A l’Hospital Clínic de Barcelona aquestes dues realitats han donat lloc a la primera teràpia gènica desenvolupada íntegrament a Europa en la que es modifiquen els limfòcits T del pacient, cèl·lules del sistema immunitari presents a la seva sang, perquè tinguin la capacitat d’atacar les cèl·lules tumorals. La troballa del mecanisme per aconseguir-ho ha rebut l’aprovació de l’Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) per utilitzar-la com a medicament de fabricació no industrial per a pacients amb leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) majors de 25 anys resistents als tractaments convencionals i sense alternativa terapèutica, fins ara.
El nou tractament creat al laboratori de l’Hospital Clínic, i no en mans de la indústria farmacèutica, ha estat batejat com a CAR-T ARI-0001, les sigles de Chimeric Antigen Receptor T-Cell, i el nom de l’Ari. L’Ari Benedé va ser diagnosticada de LLA i va morir el 2 de setembre del 2016. Abans, però, la seva malaltia va portar-la a ella i a la seva mare, Àngela Jover, a posar en marxa el Projecte ARI, una iniciativa per fer realitat una millor atenció a pacients oncològics i hematològics en els seus domicilis, i per recaptar fons per a investigar i poder arribar a implantar a Catalunya aquesta teràpia avançada, aconseguida a l’Hospital Clínic, que fins aleshores només es podia rebre als Estats Units. Per això, el tractament nascut a Barcelona esdevé el primer CAR-T creat íntegrament a Europa aprovat per una agència reguladora, i el primer tractament amb cèl·lules modificades genèticament que aconsegueix a Espanya l’aprovació de l’AEMPS.
La seva consecució ha pogut comptar amb 1.800.000 d’euros provinents d’empreses, fundacions, associacions i particulars que varen ser donats per al Projecte ARI. Tal com expressa el Dr. Urbano-Ispizua, director de l’Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques, “amb el Projecte ARI va començar tot. No només els recursos econòmics necessaris, sinó la motivació, la il·lusió i el treball en equip. Sempre estarem en deute amb l’Ari”. Altres fons per aconseguir aquesta conquesta han arribat d’ajuts públics i beques.
El desenvolupament d’aquesta nova teràpia ha estat possible gràcies a la implicació d’un equip multidisciplinari amb més de 175 professionals liderat pel Dr. Manuel Juan, cap de Servei d’Immunologia al Centre de Diagnòstic Biomèdic (CDB) del Clínic i responsable de les plataformes conjuntes d’Hospital Sant Joan de Déu i Banc de Sang i Teixits. Segons ell mateix explica, “el mètode de preparació utilitzat per a l’obtenció del nostre CAR-T és robust i reproduïble i permet rebaixar el cost de producció de la teràpia per fer-la assequible a les institucions acadèmiques i que estigui disponible per a tots els pacients”. La consecució d’aquesta fita també ha estat possible -afegeix Juan- “gràcies a l’expertesa en investigació del Clínic-IDIBAPS – Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer- i a disposar de les infraestructures necessàries per poder elaborar un tractament d’aquestes característiques”.
Esperança per a un 15% de pacients
La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és un dels quatre tipus principals de leucèmia que es coneixen, i es caracteritza per una producció excessiva de limfòcits, cèl·lules del sistema immunitari, un tipus de glòbuls blancs, immadurs, que es multipliquen de forma ràpida i desplacen les cèl·lules normals de la medul·la òssia. En la majoria dels casos, s’aconsegueix una remissió total d’aquests amb quimioteràpia o amb el trasplantament de medul·la òssia, però entre un 10% i un 15% dels pacients acaben morint per resistència al tractament, per la seva toxicitat o per una recaiguda. I en aquests casos, la immunoteràpia, que és l’estimulació de les defenses naturals del mateix cos en què el CAR-T està basada, pot tenir un paper fonamental.
“El fet de produir aquest CAR-T el nostre propi hospital fa que puguem preparar-lo en molt poc temps, un aspecte fonamental tenint en compte la fragilitat de molts d’aquests pacients. A més, podem adequar el tractament en funció de les característiques del pacient. D’altra banda, el fet de tenir el producte a les nostres mans, fa que puguem modular la quantitat de CARTs a administrar o repetir la dosi, si fos necessari”, destaca el Dr. Urbano-Ispizua.
El pacient és el donant
El CAR-T és un tipus de teràpia cel·lular i gènica en la qual el pacient es converteix en el seu propi donant. Consisteix a modificar els limfòcits T del pacient perquè tinguin la capacitat d’atacar a les cèl·lules tumorals. “En el nostre cas, el CART s’ha desenvolupat a partir d’un anticòs propi creat a l’hospital fa més de 30 anys al que li vam trobar una nova aplicació”, explica el Dr. Manel Juan. A partir de la separació dels components de la sang s’obtenen els limfòcits T, un tipus de glòbuls blancs encarregats de la resposta immunitària. Aquests es reprogramen genèticament perquè, quan siguin transfosos de nou al pacient, puguin reconèixer específicament les cèl·lules tumorals i atacar-les. Passades tres setmanes ja es pot observar la resposta en el pacient.
L’assaig d’aquesta investigació, liderat pel Dr. Julio Delgado, del Servei d’Hematologia de l’Hospital Clínic, i la Dra. Susana Rives, del Servei d’Hematologia de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, es va posar en marxa el juliol de 2017. En l’estudi es van incloure 58 pacients adults i pediàtrics, dels quals, 38 amb LLA van ser tractats amb el CAR-T desenvolupat al Clínic. Tots els pacients havien rebut diverses línies de tractament i la gran majoria havien estat trasplantats de moll de l’òs. Es tractava per tant de pacients sense alternatives terapèutiques disponibles.
La infusió del CAR-T i el maneig posterior dels pacients es va realitzar en els Serveis d’Hematologia de tots dos hospitals. Els pacients van romandre ingressats a les sales d’hospitalització del Servei d’Hematologia per al control de les toxicitats associades a l’efecte del CART. Alguns pacients van haver de ser traslladats a una Unitat de Cures Intensives. Els resultats de l’assaig demostren que el CAR-T ARI-0001 produeix una resposta completa en més d’un 70% dels pacients, és a dir, que no queda malaltia residual.
Ara, Europa
La seguretat i eficàcia d’aquest nou tractament amb immunoteràpia aspira ara a poder també arribar a pacients a través d’hospitals d’arreu d’Europa. Segons explica el cap de Departament de medicaments d’ús humà de l’AEMPS, el Dr. César Hernández, “l’autorització d’ús que es concedeix d’acord amb aquesta legislació de medicaments de teràpia avançada de fabricació no industrial ha de permetre, tant l’accés de pacients que no tenen altres alternatives de tractament, com continuar generant coneixement sobre el medicament perquè, eventualment, s’aconsegueixi una autorització de comercialització centralitzada per a tot Europa”.
