Dia a dia, observem que les vacunes contra la Covid-19 tenen el potencial de disminuir dràsticament la gravetat de la malaltia. Però també ens adonem que la vacunació serà un procés llarg, que es produeixen deficiències en el subministrament de vacunes, i que assistim a una desigualtat i retard en la majoria dels països. Tampoc podem oblidar que, mentrestant, poden aparèixer noves variants i que encara desconeixem la durada de la immunitat adquirida.
A més, tot i que de moment aconseguim aturar el SARS-CoV-2, podrien sorgir periòdicament brots de la malaltia (com passa amb l’Ebola). D’altra banda, no podem deixar de banda a milions de persones que per diferents motius no poden ser vacunades, per tenir el sistema immune compromès, o perquè no aconsegueixen desenvolupar immunitat contra la Covid-19 ni tan sols amb la pauta completa de vacunació.
La solució a aquests problemes passaria per trobar un tractament definitiu de la malaltia. Idealment, hauria de ser de fàcil accés i aplicació (oral, per exemple) i eliminar o limitar la transmissió viral. Posats a demanar…
Què és el reposicionament de fàrmacs?
El procés tradicional de desenvolupament d’un medicament és un procés complex que comporta terminis molt llargs i grans inversions. Per això, des del començament, el primer recurs va ser utilitzar fàrmacs ja establerts pel que fa a rapidesa i seguretat que poguessin servir per combatre una nova patologia com la Covid-19. El que es coneix com reposicionament de fàrmacs.
El procés de reposicionament ajuda a accelerar el desenvolupament d’un fàrmac, ja que s’eliminen diverses etapes. Per exemple, els estudis preclínics que avaluen la seguretat dels fàrmacs previs a l’aprovació per part de les agències reguladores per passar als estudis clínics. A més, quan un medicament ja és al mercat i s’utilitza habitualment per a altres malalties, es pot eliminar la Fase I dels assajos clínics, estalviant molt de temps, esforç i diners.
Escurçar el temps és sempre important, però en situacions com la pandèmia actual que estem vivint és d’enorme necessitat.
Els tractaments actuals són reposicionats, però no són definitius
Tot i el gran esforç realitzat, les opcions de teràpia per a la Covid-19 segueixen sent bastant limitades. Els metges apliquen corticosteroides (dexametasona) i remdesivir (compost antiviral contra l’Ebola) per via intravenosa per als casos crítics.
Els primers tractaments amb hidroxicloroquina, lopinavir i interferó, ivermectina, aplidina, colquicina o antitumorals, als quals cal afegir els anticossos monoclonals, i els més de 300 assaigs clínics registrats, no han mostrat resultats definitius. Les conclusions dels assajos multicèntrics internacionals Solidarity (OMS) i Recovery (Regne Unit) han constatat evidències de millora a favor únicament de la dexametasona.
Estem davant d’un fracàs? No exactament
La comunitat científica segueix investigant sobre tractaments específics dirigits directament contra el SARS-CoV-2 i també buscant en quimioteques (col·leccions) de compostos tant conegudes (com la quimioteca de fàrmacs de la FDA) com quimioteques dissenyades.
L’escàs èxit entre candidats a fàrmacs d’alt valor que es reutilitzen per a la infecció per SARS-CoV-2 reflecteix l’escassetat de compostos antivirals i antiinfecciosos avançats i aprovats, i destaca encara més la necessitat d’investigar en nous fàrmacs d’aquest tipus.
Com s’han trobat altres potencials candidats?
A partir de milers de molècules conegudes, els investigadors intenten trobar una agulla en un paller: un compost per al qual es demostri i validi una activitat específica que impedeixi el desenvolupament de la malaltia.
Molt recentment, un grup d’investigadors de l’Scripps Research Institute (La Jolla, USA) ha desenvolupat una metodologia de cribratge fenotípic massiu per tal d’identificar fàrmacs ja coneguts.
Utilitzen dos quimioteques de compostos: una “quimioteca pilot” de 148 fàrmacs coneguts amb potencial activitat coronavírica i la quimioteca ReFRAME (Reporpousing, Focused Rescue and Accelarated MedChem), amb més de 12.000 fàrmacs. Aquesta última col·lecció està formada per tres bases de dades de medicaments comercials àmpliament utilitzades (Clarivate Integrity, GVK Excelra GoStar i Citeline Pharmaprojects), juntament amb un gran grup de compostos extrets de patents que s’han utilitzat en humans. Més de 12.000 molècules!
La recerca de l’agulla al paller -o protocol de cribratge, com s’anomena en argot científica- està formada per diferents assajos experimentals que es visualitzen a la Figura 1.
Els dos primers filtres consisteixen en dos assajos d’infecció en cèl·lules cultivades: cèl·lules HeLa que expressen el receptor ACE2 del SARS-CoV-2 i cèl·lules epitelials pulmonars Calu-3 on s’expressen a més del receptor ACE2, el TMPRSS2.
A partir de provar els 12.000 compostos de les dues quimioteques es van identificar 49 (en HeLa-ACE2) i 41 (en Calu-3) compostos capaços d’inhibir selectivament la replicació del SARS-CoV-2. Menys d’un 1% de les molècules del començament.
Entre els compostos més prometedors, els investigadors van identificar de la “quimioteca pilot” els antivirals nelfinavir i el profàrmac MK-4482. Tots dos redueixen la replicació del SARS-CoV-2 en cultius primaris de cèl·lules epitelials bronquials humanes (filtre 3). Aquests dos compostos són medicaments coneguts, de manera que presenten un bon perfil d’absorció, activitat i seguretat en humans.
Posteriorment, es va estudiar el compost MK-4482 en un model animal (filtre 4), comprovant que bloqueja eficaçment la infecció per SARS-CoV-2.
Actualment, s’està estudiant l’eficàcia del compost MK-4482 en assajos clínics II / III (Ridgeback Biotherapeutics and Merck) per avaluar la seguretat i l’eficàcia. Menys del 0,01% respecte a les molècules de partida.
Les vacunes ens han permès respirar i veure la llum a la fi del túnel, però no cal oblidar que es necessiten tractaments farmacològics eficaços per tractar la Covid-19.
Per part de la comunitat científica s’està fent un seriós esforç per identificar fàrmacs tant de reposicionament com de nova generació. L’important és aconseguir un arsenal d’antivirals capaços de lluitar contra aquest virus. I si de passada ens serveixen per a altres virus futurs, doncs millor que millor.
Maria Mercedes Jiménez Sarmiento és Científica del CSIC, bioquímica de Sistemes de la divisió bacterianai comunicadora científica. Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas (CIB – CSIC).
Matilde Cañelles López és investigadora especialitzada en Ciència, Tecnologia i Societat, Institut de Filosofia (IFS-CSIC)
Núria Eugènia Campillo és científica del Medicinal Chemistry i del Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas (CIB – CSIC)
Aquest és un article traduït de The Conversation. Llegeix l’original aquí
