La teràpia CAR-T (Chimeric Antigen Recetor T-Cell) és un tipus de teràpia cel·lular i gènica en què el pacient es converteix en el seu propi donant. Consisteix a modificar els limfòcits T del pacient perquè tinguin la capacitat d’atacar les cèl·lules tumorals. Ara, un estudi multicèntric liderat per l’hospital Clínic Barcelona-IDIBAPS acaba de demostrar l’eficàcia d’aquesta teràpia per tractar pacients amb mieloma múltiple resistent als tractaments habituals. El CAR-T ARI0002h, en concret, es dirigeix contra l’antigen BCMA, que es troba a la superfície de les cèl·lules tumorals del mieloma. Els estudis preclínics han evidenciat que l’ARI0002h és molt específic i eficaç contra les cèl·lules malignes del mieloma múltiple, esdevenint així una opció prometedora en el tractament del mieloma múltiple resistent, és a dir, per aquells casos on altres tractaments no han funcionat.
Aquest és el segon CAR-T desenvolupat al Clínic-IDIBAPS. “La diferència respecte als CAR-T anteriors, a més de la diana terapèutica, que en aquest cas és l’antigen BCMA, és que en aquesta ocasió està humanitzat. Moltes vegades s’utilitzen anticossos de ratolí per al desenvolupament dels CAR-T i en aquest cas l’hem humanitzat perquè tingui més durabilitat en el pacient i menor probabilitat de rebuig”, explica el Dr. Manel Juan, cap del Servei d’Immunologia del Clínic, del grup Immunogenètica i Immunoteràpia de la resposta autoinflamatòria i immunitària de l’IDIBAPS i responsable de les plataformes conjuntes de l’Hospital Sant Joan de Déu i Banc de Sang i Teixits.
El mieloma múltiple suposa el 10% dels càncers de la medul·la òssia. Allà és on es troben les cèl·lules plasmàtiques (un tipus de glòbuls blancs) encarregades de produir els anticossos que ajuden a combatre les infeccions. Al mieloma múltiple aquestes cèl·lules realitzen un procés de creixement anormal i formen tumors als ossos.
La supervivència dels pacients ha millorat de manera significativa gràcies a la incorporació de certs tractaments, encara que hi ha una proporció important de pacients que recauen i que generen resistències a les teràpies. Per a ells, l’equip del Clínic-IDIBAPS ha desenvolupat el nou CAR-T, l’ARI0002h.
El procés
Per avaluar l’eficàcia del CAR-T ARI0002h el Clínic-IDIBAPS va iniciar un assaig amb quatre hospitals més per tractar 30 pacients amb mieloma que haguessin recaigut després de dos o tres tractaments previs. Tots els centres van realitzar l’afèresi per obtenir els limfòcits dels pacients, i el CAR-T es va produir a l’hospital Clínic Barcelona i a la Clínica Universidad de Navarra.
“Gràcies a l’aprenentatge amb assajos previs amb els CAR-T desenvolupats a l’hospital, observem que administrar la dosi inicial de manera fraccionada podia reduir la gravetat dels efectes adversos sense reduir l’eficàcia”, explica Carlos Fernández de Larrea. “Així, la primera dosi s’administra en tres alíquotes i, passats 100 dies des de la primera infusió, s’administra una dosi de record que proporciona una resposta sostinguda en el temps amb una baixa toxicitat”, afegeix.
Els resultats de l’estudi publicat a The Lancet Oncology demostren que, després de fer un seguiment de 18 mesos, hi ha una resposta de tots els pacients al tractament i d’aquestes, un 67% són completes, un 27% són respostes parcials molt bones i un 7% són respostes parcials. Als tres mesos, en 24 dels 26 pacients amb mostres de medul·la òssia no es va identificar cap malaltia residual. D’altra banda, no es va veure toxicitat neurològica i els efectes adversos immunològics van ser lleus, gràcies, en part, a la pauta d’administració.
Tot i que els resultats són prometedors, els pacients tractats amb l’ARI0002h continuen recaient, de manera que es requereixen estratègies per aconseguir salvar aquest obstacle. “Hem dut a terme estudis que revelen que hi ha diferents mecanismes que podrien ser responsables de la recaiguda després del tractament amb aquest CAR-T. D’altra banda, hem detectat una permanència de les cèl·lules del CAR-T de cinc mesos a la sang i, encara que aquest temps és similar al d’altres CAR-T per a aquesta malaltia, encara és curt”, assenyala el Dr. Fernández de Larrea. “Així, la nostra investigació es dirigeix a trobar de quina manera podem allargar la persistència del CAR-T”, conclou.
A més dels 30 pacients participants en aquest estudi, ja s’han inclòs 30 pacients més incloent-hi també dos hospitals espanyols més i s’ha administrat el tractament com a ús compassiu en 12 pacients més. Ara, l’Agència Espanyola del Medicament i Productes Sanitaris (AEMPS) està avaluant la documentació sobre la base dels resultats d’aquest estudi per a la seva aprovació com a medicament de teràpia avançada de fabricació no industrial.
Suport i finançament
L’estudi que revela tot això i que ha comptat amb el suport de l’Instituto de Salud Carlos III i la Fundació “la Caixa”. El coordinador de l’estudi ha estat el Dr. Carlos Fernández de Larrea, hematòleg del Clínic i cap del grup sobre Mieloma, amiloïdosi, macroglobulinèmia i altres gammapaties de l’IDIBAPS.
El desenvolupament dels CAR-T al Clínic compten amb el suport fonamental de la Fundació “la Caixa”, gràcies a una aliança estratègica per potenciar la investigació pionera i de gran impacte contra el càncer i la millora assistencial als pacients oncològics. Per fer l’estudi clínic també s’ha rebut finançament específic de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) i de la Fundació Bosch Aymerich. L’estudi s’ha dut a terme en col·laboració amb la Clínica Universitat de Navarra, que ha col·laborat amb el Clínic per poder produir aquest tipus de teràpia, i tres hospitals espanyols més: l’Hospital Universitari de Salamanca, l’Hospital Verge de l’Arrixaca de Múrcia i l’Hospital Verge del Rocío a Sevilla.
