La mutació en un gen afecta, només en barons, l’estructura interna de les cèl·lules fent que no es desplacin bé. Febre, infeccions, inflamació, anèmia, hipotonia i retard de creixement són part del quadre clínic
Aquesta descoberta comença fa uns anys a Sevilla, quan uns pares porten al metge el seu fill de només uns mesos de vida, amb febre. Ni el metge de família ni diversos especialistes que el van visitar varen aconseguir vincular aquell quadre clínic patològic amb cap malaltia coneguda.
Des de la unitat d’Infectologia, Reumatologia i Immunologia Pediàtrica de l’Hospital Virgen del Rocío, es va fer un estudi genètic, i les proves funcionals i d’anatomia patològica inicial. El nen també va ser examinat a l’Hospital de Sant Joan de Déu a Barcelona. “La seva simptomatologia no encaixava amb cap immunodeficiència o malaltia autoinflamatòria coneguda, per la qual cosa ens vam posar en contacte amb el professor Kaan Boztug de l’Acadèmia Austríaca de Ciències per esbrinar si tenien referència d’altres pacients al món que poguessin estar en la mateixa situació per obtenir un mínim d’evidència científica”, explica el Dr. Olaf Neth, cap de la unitat d’Infectologia, Reumatologia i Immunologia Pediàtrica de l’Hospital Virgen del Rocío.
I, juntament amb investigadors de Viena, s’engega una investigació per mirar de trobar mutacions i variants de gens -anàlisi de l’exoma- que poguessin apuntar l’origen de l’expressió patològica en l’organisme de la criatura. El gen conegut com a DOCK11 els dona la pista.
Un defecte en aquest gen el relacionen amb anomalies en l’estructura interna de les cèl·lules que els confereix la seva forma i la seva capacitat de moviment. I veuen que això es pot vincular a una inflamació persistent, i alteracions en la formació de les cèl·lules sanguínies i en la regulació del sistema immunitari.
“Vàrem confirmar que a la família del nen no hi havia la mateixa mutació en persones sanes”, afegeix el doctor Joan Calzada, investigador de l’equip de Reumatologia Pediàtrica i investigador de l’IRSJD de Sant Joan de Déu, centre ha col·laborat amb la investigació clínica del cas. Per tant, varen acabar descrivint una nova entitat com a malaltia: la malaltia per mutació del gen DOCK11. I en la descripció, expliquen que la mutació produeix una alteració en la formació de l’esquelet cel·lular que condueix a un trastorn en la regulació del sistema immunitari que s’expressa des que l’infant és molt petit en forma d’inflamació persistent i trastorns hematològics, entre altres manifestacions greus. També se sap que és una malaltia genètica, ja es neix amb ella i que s’expressa clínicament en un moment o altre i, donat que està lligada al cromosoma X, només afecta els homes. Les dones poden ser portadores de la mutació, però l’expressió clínica només es dona en els homes.
Tot i tenir tota la informació genètica lligada, amb aquell primer cas estudiat “no se’n va poder fer cap publicació perquè feien falta altres pacients amb quadres clínics que s’assemblessin”, explica el Dr. Calzada. Després d’un temps d’espera, varen aparèixer en altres països tres casos més, no emparentats i amb una mutació també al gen DOCK11 i disfunció immunològica i quadres clínics similars, que han permès completar la recerca, ara sí, publicada al New England Journal of Medicine. Tal com afirma el Dr. Joan Calzada, “és imprescindible publicar les recerques que es van fent, perquè així ens n’assabentem, i els investigadors introdueixen en el seu panell el gen DOCK11”.
En aquest sentit, també la col·laboració internacional ha estat essencial, i també ho han estat els primers ulls de la medicina sobre la simptomatologia i l’interès dels professionals des d’un inici per informar-se, consultar referents europeus i implicar-se en la recerca darrere de la pista de la malaltia. Així ho destaca la Dra. Alsina: «És important donar valor a la part clínica, ja que sense la sospita clínica inicial d’estar davant d’una nova entitat no s’hagués progressat als estudis posteriors».
Antecedents del gen DOCK11
Segons expliquen els investigadors, en estudis previs ja s’havia demostrat en models de ratolí la importància de la proteïna que produeix el gen DOCK11 per al desenvolupament de les anomenades cèl·lules B -també coneguts com a limfòcits B-, que es relacionen amb la immunitat adquirida i amb la capacitat de produir anticossos. Ara el que la recerca ha demostrat és que, fins a cert punt, les cèl·lules B tampoc no es desenvolupen adequadament en humans quan hi ha una deficiència de DOCK11, i alhora, altres cèl·lules immunològiques anomenades limfòcits T estan sobreactivades, i això explicaria l’estat d’inflamació persistent. “Aquesta inflamació constant pot ocasionar l’aglomeració de proteïna amiloide en els teixits, produint amiloïdosi”, argumenta la doctora Laia Alsina, cap del Servei d’Al·lèrgia i Immunologia Clínica de l’Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, investigadora de l’IRSJD i coordinadora de la Unitat Integrada d’Immunologia Clínica Hospital Sant Joan de Déu-Hospital Clínic de Barcelona.
Un cop ara ja descrita la relació del quadre clínic amb la mutació del DOCK11, la nova malaltia s’engloba en les immunodeficiències primàries i autoinflamatòries. Segons apunta el Dr. Calzada, “descriure malalties rares és freqüent. Els estudis genètics permeten descriure a partir de mutacions, i això no vol dir que no sigui rellevant, perquè no es diagnostica allò que no es coneix. I és important diagnosticar el més ràpid possible perquè si no, van apareixent seqüeles i ja no permeten un tractament efectiu”. També apunta que “descriure noves vies causants sempre obre el ventall de la investigació mèdica, afavoreix que es descriguin altres entitats i es beneficiï altres pacients”.
L’investigador de l’Hospital Sant Joan de Déu, però aclareix que existeixen moltes malalties no descrites, i no per això es deixa sense tractament els seus símptomes. L’especialista precisa que és rellevant que, tant els malalts amb diagnòstic nou, com els que no en tenen encara, “s’atenguin en centres de referència, que tinguin eines, per poder-los reconèixer i avançar. S’han de tractar de forma sindròmica -corregir els símptomes-, i revisar-los de forma periòdica. El que avui no està diagnosticat, en un temps relativament proper ho pot estar i, pensant també en la família, pots evitar que un altre nen sigui malalt”. I, sense treure importància i valor a l’atenció de proximitat -que ha tingut el seu gran paper en el primer dels casos de la nova malaltia a partir del pacient pediàtric a Sevilla- Calzada insisteix en la conveniència de derivar els casos als centres especialitzats, “perquè per aconseguir expertesa en les malalties rares hem de veure molts pacients, per arribar fins al final i una mica més enllà”.
Ara, el tractament
La descripció d’aquesta nova malaltia per mutació del DOCK11 posa en marxa la recerca del millor tractament. El primer que es contempla és el trasplantament de moll d’os combinat amb antiinflamatoris, “s’elimina el sistema immune i es regenera amb cèl·lules sense la mutació, l’esborres i el carregues de nou, de la mateixa manera que es fa en el cas de la leucèmia”, compara Calzada, advertint que no en tots els casos -diu- es pot fer trasplantament.
L’altra possibilitat de tractament és la teràpia gènica, l’aplicació de la qual en aquesta nova malaltia s’està estudiant. En ella, es manté el sistema immune, però s’hi introdueixen instruccions en les cèl·lules per fer allò que no estaven fent o per produir allò que no estaven produint. “El més interessant serà veure com podem canviar el curs de la malaltia de forma precoç, donar el tractament antiinflamatori que toqui i en els que sigui convenient, el trasplantament. Haver descrit la malaltia ha de poder portar-nos a abaixar la mortalitat”, exposa l’investigador Joan Calzada.
Estem davant d’una malaltia ultrarara, de la qual només se n’han descrit, fins ara dotze casos a tot el món. A part dels quatre localitzats entre els investigadors de Sevilla, Barcelona i Viena, en paral·lel, un altre equip de recerca en va identificar altres vuit casos. Segons explica el Dr. Calzada, “això és raonablement freqüent, perquè la ciència avança a certa velocitat. I que coincidim en estudis sobre el mateix és molt bo perquè tot el conjunt de substància grisa dona fortalesa. I és fabulós”.
El Diari de la Sanitat, 2024