Fa un mes i escaig es publicava que el Vall d’Hebron Institut Oncològic (VHIO) havia desenvolupat un nou fàrmac contra el càncer. La notícia ocupava titulars pel gran avenç que suposa i pel mecanisme pel qual actua: ajudant al sistema immunitari a defensar el cos contra el tumor. El què això pot provocar és la creació d’una memòria immunològica que, a banda d’impedir la metàstasi, pot prevenir les recaigudes o les repeticions. Com? Bloquejant una proteïna anomenada LIF que es dedica a desactivar l’alarma contra el tumor alhora que promou la proliferació de les cèl·lules mare tumorals.
El què en el seu moment va ser una notícia que obria portades arreu no venia del no-res, ni d’un plantejament ràpid i llançat com a experiment. Aquest nou estudi que presentava el VHIO va ser publicat a la revista Nature Communications quan havia superat totes les fases preclíniques i ja s’havia realitzat també el primer assaig clínic. Sortia a la llum també quan ja s’havia iniciat un treball conjunt amb l’hospital MSKCC a Nova York i el Princess Margaret a Toronto i després d’haver produït el fàrmac necessari com a inhibidor de LIF i d’estar provant-lo en 41 pacients. Encara podem anar més lluny, sortia a la llum després de més de 10 anys de proves i després d’una incògnita que es va plantejar el Dr. Joan Seoane, director del co-Programa de Recerca Preclínica i Translacional del VHIO, investigador principal del Grup d’Expressió Gènica i Càncer i professor ICREA.
En tornar l’any 2004 de Nova York cap a Vall d’Hebron, es va plantejar fer recerca translacional, el què implica fer recerca bàsica per entendre els mecanismes moleculars del càncer però amb la idea de traslladar-ho el més ràpidament possible al pacient. “En aquell moment estava molt interessat en per què no tan sols els tumors són diferents, sinó per què les cèl·lules que formen aquests tumors són diferents. Entendre-ho serviria per saber com actuar ja que pots tenir un tractament que actuï contra unes cèl·lules que si en tens d’altres de resistents acabarà havent-hi recurrència, podrà tornar a aparèixer o directament no s’eliminarà el tumor”, ens explica el Dr. Seoane. Resolent aquest plantejament, que es coneix com heterogeneïtat intratumoral, l’equip del VHIO va veure que hi ha unes cèl·lules mare responsables de reiniciar els tumors. “Imagina’t que tens una mala herba: tens un bulb sota terra amb les seves arrels i una part externa, les fulles. Si talles les fulles, la mala herba tornarà a créixer. La cèl·lula mare seria el bulb. Oi que has d’eliminar el bulb per garantir que no tornin a aparèixer? El mateix passa amb el càncer”.
Amb aquesta premissa, van identificar les cèl·lules i van veure que hi havia una proteïna que era crucial (LIF) que si s’eliminava es donava un efecte antitumoral. En la dinàmica de fer recerca translacional i en trobar una bona “diana terapèutica”, van decidir elaborar un fàrmac per traslladar-ho a pacients. I aquí entra de nou la dificultat de fer recerca: “dissenyar un fàrmac per pacients no és trivial. Hi ha una part per la que estem entrenats d’entendre i estudiar però dissenyar fàrmacs va més enllà”.
Aquest més enllà es va traduir en, després de diversos anys d’estudi i validació de la potencialitat de LIF com a diana terapèutica en models preclínics i experimentals, muntar una empresa (Mosaic Biomedicals) que al mateix temps fos una spin-off del VHIO. Que l’Insitut participi de l’empresa, per Seoane, fa que els beneficis retornin al VHIO i s’aprofitin per fer més recerca i acabi sent un “cercle virtuós”.
Del laboratori al pacient, anys de proves i autoritzacions
Com va dir la seva directora de tesi a Mónica Pascual García, biòloga que forma part de l’estudi, “una cosa què has d’aprendre fent recerca és la tolerància a la frustració”. El dia a dia d’un científic és a curt termini: si bé quan ensenyen finalment els resultats, la gent pot interessar-se i valorar la feina feta, “en el nostre dia a dia costa posar a punt els models, costa que els experiments surtin, costa pensar perquè quan surt l’experiment de la teva vida i després no es repeteix buscar quines variables han canviat”. Però darrere d’aquest dia a dia que descriu Mónica Pascual que es viu a curt termini, sempre hi ha “la vocació i la motivació que això arribi algun dia als pacients”.
Així, com subscriu Ester Bonfill Teixidor, també com Pascual signant de l’estudi i del Grup d’Expressió Gènica i Càncer del VHIO, “tens frustracions però cada dia vas avançant una mica: és tenir paciència i anar lluitant perquè la meva sensació és que per poc que aportis hi haurà un moment que tindrà un impacte. És qüestió de tenir esperança i no perdre el fil del treball”.
Tant Pascual com Bonfill han estat les encarregades de fer tot el model preclínic juntament a altres membres de l’equip. “El què hem fet és testar que en els animals el tractament que nosaltres utilitzàvem faria un efecte antitumoral, estudiar el mecanisme i mirar que passava amb el sistema immunitari”, explica Pascual. Unes observacions primer a nivell de mecanisme molecular a nivell de la cèl·lula amb experiments in vitro i, després, per veure què passava amb els macròfags, extraient medul·la òssia dels ratolins. En tot dos casos analitzaven si el LIF s’unia o no als promotors dels gens que s’estaven regulant i com ho feia.
Paral·lelament a les proves a laboratori, l’empresa dissenyava aquest anticos i treballava en tota l’anàlisi toxicològica i farmacològica. Al mateix temps també s’havia de treballar tota la qüestió regulatòria i la presentació del projecte a les Agències del medicament tan europea com americana, el què comporta encara molt més temps fins rebre el vist i plau.
El Dr. Seoane ens explica que com mai ningú havia fer un anticos ni inhibidor de LIF ni mai abans cap fàrmac d’aquest tipus s’utilitzava en un pacient, els van obligar a baixar molt la dosi. D’aquí, ara estan fent l’assaig clínic amb 41 pacients en una fase 1.
De la diferència a allò comú, de la cèl·lula al pacient
“Tenir mostres dels pacients tractats és clau per entendre quan un fàrmac funciona o no en un pacient i perquè un dóna una resposta i un altre pacient una altra. Si entenem això tindrem la clau per dissenyar alguna cosa vàlida”. Aquesta afirmació del doctor Seoane dóna suport al concepte que s’està treballant ara en oncologia que és la combinació de tractaments. A partir d’aquesta fase 1 amb l’anàlisi d’aquestes mostres s’anirà cap a una fase 2 en la qual ja amb pacients seleccionats buscaran l’eficiència i proposaran aquestes possibles combinacions.
Per entendre com funciona el LIF cal entendre com funciona el cos humà. El doctor Seoane posa un exemple molt clarificador de com funciona que van extreure al descobrir que el LIF té un paper impressionant en embriologia. “El què fa el LIF és solucionar un problema que tenen tots els mamífers. En una au, quan posa l’ou, l’ou està molt separat de la mare. En el mamífer l’embrió s’ha d’implantar, integrar, en el teixit de la mare, en l’úter. Ens trobem que l’embrió, que conté antigens del pare, envaeix el teixit de la mare. Com és que la mare no reacciona contra aquests antigens? El LIF el que fa és evitar aquesta reacció, fa una immunosupressió local que protegeix l’embrió”, segueix Seoane per descriure el mecanisme de la proteïna afavorint el tumor. I és que el mateix passa amb el càncer: el què fa el càncer és “segrestar aquest mecanisme dissenyat per l’evolució durant milions d’anys per solucionar un problema dels mamífers pel seu benefici”. El LIF doncs protegeix el tumor del sistema immune de l’hoste, del pacient, de la mateixa manera que el LIF protegeix l’embrió de la mare.
Paradoxalment, i com explica Mónica Pascual, els càncers on més actua el LIF són el de pàncrees, el d’ovari i en glioblastomes, un tipus de tumor cerebral. Sabent això també els hi és més fàcil de cara a la fase 2 saber en quins pacients es veurà si el tractament és útil.
Com aporta Joan Seoane, un altre dels paradigmes del càncer és que s’ha de fer medicina personalitzada, de precisió, s’ha de saber com és cada pacient per saber com tractar-lo. La combinació és necessària perquè com diu el doctor Seoane, “el càncer canvia per escapar-se dels tractaments dels quals genera resistència” i, per tant, si tens dos tractaments, la probabilitat de generar resistències als dos tractaments és més complicada i improbable.
Com afegeix en el mateix sentit Mónica Pascual, les combinacions són importants per descobrir nous tractaments. Ella és una defensora dels tractaments que van van vinculats al sistema immunitari. “Les quimioteràpies i radioteràpies són útils i són el què més ha funcionat fins el moment però crec que les teràpies que van al sistema immune tenen molts menys efectes secundaris. Estàs reeducant el teu sistema immune perquè sigui qui ataqui les cèl·lules del tumor. És una forma més fisiològica més natural d’atacar-lo”, defensa. A més, opina que si aconsegueixes crear aquesta memòria aquest tumor ja no tornarà a aparèixer.
“Fomentar la ciència és bàsic per seguir avançant”
Una idea comuna dels científics a banda de saber gestionar la frustració és també alegrar-se i motivar-se. Com a científic, “fas moltes hipòtesis, tens moltes idees, la majoria són errònies però quan enganxes una que és correcte aquella sensació és única, és una sensació de eureka”, diu Seoane. Així, la recerca, la ciència, és molt dura, però genera una motivació especial: “saber que hem generat un coneixement nou que ningú ha fet, que l’hem fet nosaltres, que hem participat d’un procés creatiu, hem de treballar molt, hem d’estudiar moltíssim, hem de formar-nos, hem de tenir perseverança, hem de tenir resiliència… però després tenim una sensació única”.
D’aquí, l’equip extreu la necessitat de difondre això entre els més joves, de transmetre’ls-hi la idea del coneixement, d’entendre les coses per després que puguin tenir un impacte i, per Seoane, també que entenguin que “no han de fer-ho els americans, que ho poden fer ells aquí”. D’aquesta manera, a banda de generar persones ben formades i educades que a més poden fer un retorn a la societat com seria millorar el tractament dels pacients, també es pot parlar d’un benefici econòmic. “Si aquesta droga arriba, serà un fàrmac fet aquí i els royalties arribaran aquí a Barcelona. Per què hem de pagar a la gent de NOVARTIS que està a Suïssa?”
Per ara, l’empresa amb participació de VHIO també ha tingut finançament d’altres fonts que han fet possible el projecte, perquè com tot científic reclama, cal més inversió pública en ciència. Mentrestant, com ressaltava el Dr. Seoane quan van publicar l’estudi, aquest s’ha aconseguit, entre d’altres, “gràcies a un treball enorme finançat principalment per l’European Research Council (ERC) i el suport des de l’inici de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), Fundació FERO i el programa CAIMI de la Fundació BBVA”.
