Una anàlisi exhaustiva realitzada in silico per aparellar els 64 agents terapèutics desenvolupats per tractar el càncer de mama -la meitat en ús i la meitat en fase clínica- ha permès a científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) identificar 10 combinacions completament noves, mai provades i amb alt potencial per combatre-ho.
El treball, liderat per l’investigador ICREA Patrick Aloy, s’ha basat en l’estudi de les xarxes de senyalització cel·lular, és a dir, tenint en compte els senyals cel·lulars que els fàrmacs alteren en tocar les molècules diana on van dirigides.
Així, 7 de les 10 combinacions testades en cèl·lules de càncer de mama in vitro han mostrat un bon grau de sinergia, és a dir, que l’efecte conjunt és més potent que la suma dels efectes individuals, i una d’elles ha estat validada en ratolins.
Per al 70% de les combinacions testades, l’efecte conjunt dels dos fàrmacs és “molt més gran” que l’efecte individual
Els resultats en models murins indiquen que la combinació de raloxifene i cabozantinib, dos fàrmacs usats avui pels oncòlegs, potencia “dràsticament” l’efecte antitumoral dels dos fàrmacs per separat, com escriuen els autors a Cancer Research, revista científica de la Associació Nord-americana de Malalts de Càncer, que ha publicat els resultats en edició digital avançada.
Patrick Aloy, cap del laboratori de Bioinformàtica estructural i biologia de xarxes a l’IRB Barcelona, resumeix: “Trobem moltes més combinacions sinèrgiques in silico que les sorgides d’assajos combinatoris fets fins ara en laboratori amb tècniques d’alt rendiment, i donem detall experimental de les mateixes. Això vol dir que les anàlisis computacionals prèvies es tradueixen en millors resultats i més fiables”.
Els investigadors indiquen que per al 70% de les combinacions testades, l’efecte conjunt dels dos fàrmacs és “molt més gran” que l’efecte individual i, per tant, “per aconseguir els mateixos efectes terapèutics es podrien reduir molt les dosis”.
En el cas concret de combinar raloxifene i cabozantinib testat en ratolins, els científics veuen que el tumor es redueix en un 60%, mentre que l’efecte individual dels fàrmacs només aconsegueix aturar el creixement del tumor. A més, poden usar-se 3 vegades menys dosis d’un fàrmac i 25 vegades menys de l’altre que les quantitats que es prescriuen actualment.
“Això de per si ja és molt important atès que els fàrmacs no deixen de ser verí per matar les cèl·lules. Si amb menys dosi aconsegueixes més o encara que sigui el mateix efecte quimioterapèutic, és un gran avantatge per als pacients de cara a mitigar els efectes secundaris”, diu Aloy. “A més, i en principi, s’evitaria o s’ajornaria l’aparició de resistències”, preveu.
Quan les cèl·lules tumorals aprenen a esquivar el cop
En el tractament del càncer, també en el de mama, un dels problemes amb què s’enfronten pacients i oncòlegs és l’aparició de resistències al tractament. Les cèl·lules canceroses es tornen “insensibles” als fàrmacs que les haurien de matar.
Aquestes resistències es deuen al fet que la cèl·lula cancerosa, mitjançant l’aparició de mutacions aleatòries, aprèn a sortejar l’acció del fàrmac. En un 15% dels casos, la finta es produeix perquè es posen en funcionament senyals moleculars alternatives, que permeten a les cèl·lules tumorals reactivar la divisió cel·lular o evitar la mort cel·lular programada. La teràpia combinada de dos o més fàrmacs es presenta com una via prometedora per combatre aquest tipus de resistència.
“Les nostres anàlisis ens han permès predir les vies de senyalització que queden inhibides amb l’acció conjunta de dos fàrmacs”, indica Samira Jaeger, investigadora postdoctoral i primera autora del treball. Els científics validen a nivell molecular que, efectivament, es neutralitzen les molècules que predeia el model in silico. “El nostre objectiu combinant fàrmacs és atacar la cèl·lula tumoral per diversos punts alhora que faci molt difícil que resisteixi el tractament perquè tindrà incapacitades al mateix temps les vies que li permetrien sobreviure i proliferar”, assenyala.
Futur obert
Ara, amb el model computacional de xarxes validat, els científics tenen obertes tres línies d’investigació. En primer lloc i per avançar pas a pas cap a la clínica, provar la combinació de raloxifene i cabozantinib en tumors de pacients implantats en ratolins. Per a aquest objectiu, com en el treball ja realitzat, compten amb la col·laboració de l’investigador ICREA del programa d’Oncologia, Angel R. Nebreda, també de l’IRB Barcelona.
En segon lloc, amb el mateix objectiu de trobar tractaments més potents per al càncer de mama, el laboratori es centrarà en aparellar un antitumoral i fàrmacs prescrits per altres alteracions, com antidiabètics o antihipertensius.
En darrer lloc, el laboratori d’Aloy està posant a punt la metodologia experimental que els ha de permetre comprovar que les teràpies combinatòries són eficients per combatre la resistència a llarg termini.
