Un nou estudi, publicat a la revista Science Advances, ha utilitzat per primera vegada dades humanes per quantificar la velocitat dels diferents processos que condueixen a la malaltia d’Alzheimer. L’equip internacional, liderat per la Universitat de Cambridge (Regne Unit), ha descobert que aquesta malaltia neurodegenerativa es desenvolupa de forma molt diferent del que es creia fins ara, cosa que podria tenir implicacions per al desenvolupament de possibles tractaments, segons els autors.
Els investigadors han descobert que, en lloc de partir d’un únic punt del cervell i d’iniciar una reacció en cadena que produeix la mort de les cèl·lules cerebrals, la malaltia d’Alzheimer arriba de forma primerenca a diferents regions del cervell. La rapidesa amb què la malaltia mata les cèl·lules d’aquestes regions, a través de la producció de grups de proteïnes tòxiques, determina també la velocitat amb què es propaga.
L’equip ha descobert que, en lloc de partir d’un únic punt del cervell i iniciar una reacció en cadena que provoca la mort de les cèl·lules cerebrals, com es creia fins ara, l’Alzheimer arriba a diferents regions del cervell de forma primerenca.
A l’estudi van utilitzar mostres cerebrals post mortem de pacients amb Alzheimer i imatges d’escàner PET (tomografia per emissió de positrons, per les sigles en anglès) de malalts vius.
Segons explica SINC Georg Meisl, del departament de Química Yusuf Hamied de Cambridge i primer autor del treball, “per assegurar que les conclusions eren generals, utilitzem diversos conjunts de dades diferents, mesurats amb diferents mètodes i informació d’estudis previs. També dades noves procedents del Cambridge Brain Bank, que guarda historials i mostres de pacients amb malalties neurodegeneratives, inclòs l’Alzheimer”.
Les dades dels pacients incloïen des que les que tenien un deteriorament cognitiu lleu fins als que patien la malaltia en tota la seva extensió amb l’objectiu de rastrejar l’agregació de tau, una de les dues proteïnes clau implicades en la malaltia.
A l’Alzheimer, la tau i una altra proteïna anomenada beta-amiloide s’acumulen en forma de cabdells i plaques -coneguts com a agregats proteics-, cosa que provoca la mort de les cèl·lules cerebrals i l’encongiment del cervell. Les conseqüències són la pèrdua de memòria, els canvis de personalitat i la dificultat per dur a terme les funcions diàries, entre d’altres.
Química, millors mesuraments i model matemàtic
“La malaltia de l’Alzheimer és molt complexa. Per això, al nostre equip, estem intentant millorar la vostra investigació aportant idees d’una disciplina diferent: la química. Per fer possible aquest estudi, necessitàvem millors mesuraments per obtenir informació detallada sobre la malaltia, com ara un tipus específic [escàner] de PET, i un nou model matemàtic”, assenyala Meisl.
L’expert explica que al llarg de la darrera dècada el seu grup ha “desenvolupat les idees que ens han portat a aquest model, començant el procés al tub d’assaig i després examinant sistemes cada cop més complexos, fins que per fi hem estat capaços analitzar dades de pacients”.
Els autors van observar que el mecanisme que controla la taxa de progressió de la malaltia és la replicació d’agregats proteics a regions individuals del cervell, i no la propagació d’agregats d’una zona a una altra.
Mitjançant la combinació dels conjunts de dades diferents i la seva aplicació a aquest model matemàtic, els investigadors van observar que el mecanisme que controla l’índex de progressió de la malaltia és la replicació d’agregats proteics a regions individuals del cervell, i no la propagació d’agregats d’una regió a una altra.
Durant molt de temps, els processos cerebrals que produeixen l’Alzheimer s’han descrit amb termes com cascada i reacció en cadena. És una malaltia difícil d’estudiar, ja que es desenvolupa al llarg de dècades, i només es pot fer un diagnòstic definitiu després d’examinar mostres de teixit cerebral després de la mort.
Fins ara, les investigacions s’havien basat, en gran mesura, en models animals per estudiar-los. Els resultats obtinguts en ratolins suggerien que la malaltia s’estenia ràpidament, ja que els grups de proteïnes tòxiques colonitzaven diferents parts del cervell.
“La idea era que l’Alzheimer es desenvolupava de manera similar a molts càncers, és a dir, que els agregats de proteïnes tòxiques es formaven en una regió i després s’estenien pel cervell”, diu Meisl.
Hem descobert que quan l’Alzheimer comença ja hi ha agregats [de proteïnes tòxiques] a múltiples regions del cervell, per la qual cosa tractar d’aturar la propagació entre regions servirà de poc per frenar la malaltia. – Georg Meisl, del departament de Química Yusuf Hamied de Cambridge i primer autor del treball
En canvi, afegeix, “nosaltres hem descobert que quan l’Alzheimer comença ja hi ha agregats a múltiples regions del cervell, per la qual cosa intentar aturar la propagació entre regions servirà de poc per frenar la malaltia”.
Els autors han observat també que la replicació dels agregats de tau és sorprenentment lenta: triga fins a cinc anys. “Les neurones són molt bones a l’hora d’impedir la formació d’aquests grups proteics, però hem de trobar maneres de fer-les encara millors si volem desenvolupar un tractament eficaç”, diu David Klenerman, coautor de l’estudi i membre de l’Institut d’Investigació de la Demència de Cambridge. “És fascinant com ha evolucionat la biologia per aturar l’agregació de proteïnes”, subratlla.
El valor de treballar amb dades humanes
Per a Tuomas Knowles, també del departament de Química de Cambridge i coautor del treball, “aquesta investigació demostra el valor de treballar amb dades humanes en lloc de models animals imperfectes”.
Segons Knowles, el descobriment clau d’aquest treball “és que aturar la replicació dels agregats en lloc de la propagació serà més eficaç en les etapes de la malaltia que hem estudiat”.
Els autors afirmen que la seva metodologia podria utilitzar-se per ajudar al desenvolupament de tractaments contra l’Alzheimer, que afecta uns 44 milions de persones al món, en adreçar-se als processos més importants que es produeixen quan els humans desenvolupen la malaltia. A més, aquest mètode podria aplicar-se a altres malalties neurodegeneratives, com ara el Parkinson, assenyalen.
La metodologia es podria utilitzar per ajudar al desenvolupament de tractaments i també aplicar-se a altres malalties neurodegeneratives.
En opinió de Georg Meisl, el seu estudi “proporciona una nova manera d’obtenir més informació sobre el que passa a la malaltia d’Alzheimer a partir de les dades dels pacients. Això ens pot permetre tant esbrinar què hem de canviar mitjançant medicació per frenar la malaltia com predir quant hem de fer canvis per aconseguir una millora significativa dels malalts”.
Els investigadors tenen previst examinar els processos més primerencs en el desenvolupament de l’Alzheimer i ampliar els estudis a altres malalties, com la demència temporal frontal, la lesió cerebral traumàtica i la paràlisi supranuclear progressiva, en què també es formen agregats de tau durant la malaltia.
Knowles opina que “resulta emocionant veure el progrés en aquest camp: fa quinze anys, nosaltres i altres científics determinàvem els mecanismes moleculars bàsics per a sistemes senzills a un tub d’assaig; però ara podem estudiar aquest procés a nivell molecular en pacients reals, cosa que és un pas important per desenvolupar algun dia tractaments”, conclou.
Referència:
Georg Meisl et al. “In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease”, Science Advances (octubre, 2021)
