Diuen que el càncer infantil és com un tsunami. Una gran ona en la qual el nen està en el centre però que copeja també a pares, germans, avis, amics… Encara que es tracta d’una malaltia estranya amb una prevalença molt baixa (uns 1.500 nous casos a l’any a Espanya; el 0,5% dels càncers en adult), remou per complet l’entorn social –i a vegades econòmic– de la família.
A més, des del punt de vista mèdic resulta igualment agressiu. En els nens les cèl·lules tumorals proliferen molt i els casos resulten aguts de forma ràpida. No succeeix així en els adults, en els quals el creixement és més lent i provoquen tumors silents.
Antonio Pérez Martínez, cap de Servei Hematooncologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari la Pau, porta molts anys defensant l’especialització dels pediatres per a curar algun dia aquesta patologia.
A Espanya, el càncer infantil apareix com a primera causa de mort en nens. Igual que fa un segle es morien de diarrea o en el part i s’ha aconseguit resoldre, l’expert suggereix conjuminar esforços avui per a demà arribar a curar el càncer.
A prop estem en el tipus de càncer més comú entre els nens, la leucèmia limfoblàstica aguda (LLA), que afecta 4 per cada 100.000 al nostre país. Una de les estratègies més prometedores és la tècnica CAR-T –que a Espanya porta des de 2015–, un tractament personalitzat basat en l’ús dels limfòcits T del pacient per a destruir les cèl·lules leucèmiques.
Aquests limfòcits (que són cèl·lules del sistema immunitari) són modificats posteriorment perquè ataquin el tumor, i es tornen a transferir al cos del pacient perquè, després de ser reprogramats, puguin reconèixer i destruir les cèl·lules canceroses.
Actualment aquesta tècnica està indicada per a pacients pediàtrics –i adults joves de fins a 25 anys– amb LLA de cèl·lules B refractària que tenen mal pronòstic. Es tracta normalment de pacients que han sofert almenys una recaiguda després d’un trasplantament de medul·la òssia o diverses amb altres teràpies i que no tenen opcions curatives amb els tractaments convencionals (quimioteràpia i trasplantament).
El mes de maig passat, el Ple del Consell Interterritorial va designar els centres de referència per a teràpies CAR-T. Entre ells hi ha tres centres per a pacients pediàtrics amb leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B refractària. A Madrid, l’Hospital del Nen Jesús, i a Barcelona, l’Hospital Sant Joan de Déu i el Vall d’Hebron. La Paz serà centre addicional en cas de saturació dels centres triats.
Generar coneixement als hospitals
Fins a 2018 el CAR-T només ha estat disponible per a malalts d’Europa en assajos clínics. El CAR-T19 (d’ús comercial, patentat per Novartis) és l’únic autoritzat per l’Agència Europea del Medicament (EMA) i l’Agència Americana del Medicament (FDA) i aprovat per a ús assistencial.
“Donades les limitacions empresarials del desenvolupament de fàrmacs a Espanya, normalment s’ha utilitzat a les farmacèutiques perquè amb la seva maquinària els desenvolupin”, afegeix el pediatre. “Però la innovació no està aquí, sinó als hospitals i en els centres de recerca”.
L’Hospital de La Paz, on treballa Pérez Martínez, està fent els primers passos cap a la fabricació pròpia d’aquestes teràpies avançades (el que es coneix com a CAR-T acadèmic), fruit de la interacció entre la recerca de nous tractaments contra el càncer infantil i la seva aplicabilitat clínica, amb un cost molt inferior.
Perquè el problema serà el seu finançament: “Als EUA ho diuen el tractament del milió d’euros. Aquí haurem de fer aliança els investigadors, les administracions i l’empresa farmacèutica”, afegeix. L’expert es queixa que, de moment, s’ha preferit impulsar el CAR-T comercial a tractar de generar un medicament propi més barat.
“S’ha fet així perquè es necessita temps, treball i inversió. Però amb els diners que costa tractar a una persona amb CAR-T es podria haver desenvolupat un fàrmac propi”, apunta Pérez Martínez.
En la sanitat pública aquest any
Per a desenvolupar aquestes teràpies CAR-T el sistema sanitari ha de canviar. “Els hospitals han de transformar-se en centres de recerca. No només som generadors de serveis, sinó que també tenim la capacitat de generar coneixement”.
Ara bé, puntualitza l’expert, “no en tots els hospitals es pot atendre nens amb càncer amb tractaments cada vegada especialitzats. La generació de centres assistencials i de recerca excel·lents requereix la concentració dels recursos, tant en malalties estranyes, com en procediments complexos com aquests”.
Durant un temps conviuran aquests dos procediments, la teràpia comercial (CD19 de Novartis) i els CAR-T acadèmics: un en l’ús rutinari i uns altres de moment en el context de recerca o assajos clínics.
“L’assaig clínic per al CD19 acadèmic serà aquest any i tindrà un reclutament de dos anys aproximadament. El tercer any serà quan s’obtinguin resultats i, si tot va bé, es demanaran les autoritzacions pertinents”, afegeix Pérez Martínez.
I què és el que realment encareix el CAR-T? “El vector que s’utilitza per a vehicular aquest material genètic, uns virus de tercera generació que actuen com un cavall de Troia. Per al seu ús en pacients és necessari que reuneixi tots els criteris de qualitat i això encareix la manufacturació. Ara estem treballant a buscar alternatives amb altres vectors no virals”, exposa.
Limitacions de la tècnica
De moment, el CAR-T no és perfecte, té efectes secundaris. En primer lloc, deixa sense limfòcits B per a tota la vida als pacients. “Converteixes a un pacient en immunodeficient comuna variable”, sosté Pérez Martínez. “Malgrat això, els beneficis superen aquests inconvenients i constitueixen una plataforma per a la innovació espectacular. I amb el temps i la recerca tots aquests problemes es milloraran”.
Un altre dels obstacles és produir-ho. Cal tenir en compte que aquests pacients estan molt tractats, per la qual cosa pot ser que tenint limfòcits, aquests siguin de mala qualitat i falli el processament. D’altra banda, a les 48-72 hores de la infusió del tractament pot aparèixer un quadre inflamatori, que és bo per a la leucèmia però dolent per al pacient. Els efectes poden ser cada vegada més greus i donar com a resultat la mort, àdhuc havent curat la leucèmia.
“Ara comptem amb estratègies per a evitar que es produeixi aquesta complicació immediata. Ja comencem a controlar-ho, encara que ens falta molta experiència”, subratlla. Hi ha també complicacions diferides. Les sèpsies, infeccions oportunistes, o les citopènies mantingudes, cèl·lules sanguínies més baixes del normal, són un inconvenient a mitjà termini d’aquest tipus de tractament.
“Durant un temps els pacients són molt vulnerables. L’important és tenir a un equip multidisciplinari que sàpiga cuidar d’ells; no només l’oncòleg, també l’intensivista, l’immunòleg i el neuròleg infantil”, afirma.
A més, a l’any pot haver-hi recaigudes. Bé perquè el CAR-T desapareix, es fa senescent i es mor; o perquè, àdhuc persistint el CAR-T, la leucèmia deixa d’expressar el seu antigen de reconeixement i la malaltia torna. “Malgrat tot això, és una meravella que tinguem un tractament que aconsegueixi que pacients amb un pronòstic molt dolent segueixin amb vida molts anys. Als EUA hi ha una nena, Emily Whitehead, que porta ja set anys lliure de malaltia”.
No es pot parlar de curació completa
No obstant això, l’expert és caut en parlar de curació. Respecte al primer nen tractat a Espanya sota cobertura pública a l’hospital Sant Joan de Déu, matisa que és un gran avanç però que encara és precipitat parlar de curacions completes.
“Ara mateix el percentatge d’èxit està al voltant del 55% a l’any i mig de la infusió, però cal donar un temps prudencial d’almenys 10 anys per a parlar de curació completa perquè hi ha recaigudes tardanes. Cal ser prudents, això és el principi del camí, no és el final de res”, declara.
Per a Pérez Martínez, aquesta teràpia ha d’optimitzar-se, millorar el maneig de les complicacions, identificar per què hi ha recaigudes i tractar de curar-los a tots. Per a això cal buscar noves dianes, que tingui menys efectes adversos i que s’abarateixin els costos.
“Estic segur que en la meva vida professional es curarà algun tipus de càncer infantil. Gràcies a la recerca i a la teràpia personalitzada ja s’ha aconseguit que hi hagi nens fent vida normal que fa uns anys haguessin mort segur”, conclou.
