A la cursa de fons per trobar un fàrmac contra la SARS-CoV-2 tot canvia en qüestió de dies. Des de gener, hem vist entrar a nous participants a la pista, mentre uns altres l’abandonaven per la porta del darrere com en el cas de la ja famosa hidroxicloroquina. Mentre la llista de tractaments prometedors contra la COVID-19 sembla augmentar cada setmana, els investigadors tenen clar que la solució no vindrà d’un únic producte miraculós.
“Es necessitarà més d’un tractament, segons l’estat del pacient i de quan es vulgui aplicar”, explica a SINC la investigadora de el Centre Nacional de Biotecnologia (CNB) Sonia Zúñiga. Que no hi hagi un bàlsam de Fierabrás coronavíric no és una cosa nova ni sorprenent: “[En general] no hi ha un únic antiviral, sinó diversos que es combinen per a cada cas. Mai hi ha una solució que sigui ‘el’ medicament”.
En el cas de la COVID-19 la combinació guanyadora “probablement apunta a una barreja d’antivirals i antiinflamatoris”, apunta Zúñiga. Però abans, tot compost prometedor ha de superar un examen en forma d’assaig controlat aleatoritzat, el tipus d’experiment que es considera més fiable a l’hora d’avaluar l’eficàcia d’un tractament. És el que busquen megaestudios com Solidarity, impulsat per l’OMS, i RECOVERY, de la Universitat d’Oxford (Regne Unit).
L’investigador del CNB Pau Gastaminza considera important “diferenciar molt clarament” el virus de la malaltia pel que fa al seu tractament. “A vegades es barreja una cosa amb l’altra, però no és el mateix detenir el virus amb un antiviral que frenar els símptomes amb fàrmacs com la dexametasona”. Assegura que això és important, per exemple, a l’hora d’avaluar si el pacient pot seguir sent contagiós o no.
Remdesivir: funciona, però moderadament
El remdesivir és un antiviral desenvolupat per la farmacèutica Gilead com a tractament contra l’Ebola, encara que més tard es va suggerir la seva eficàcia contra altres virus. El fàrmac inhibeix l’enzim que necessita el microorganisme per multiplicar-se i, per això, va mostrar activitat in vitro contra la SARS-CoV-2.
Això va catapultar al remdesivir a la categoria de jove promesa durant les primeres etapes de la pandèmia i va fer que s’estudiés la seva eficàcia en diversos assajos clínics. El primer, publicat a l’abril a The Lancet a partir de dades de 237 pacients xinesos, no va mostrar una reducció en la càrrega viral ni resultats estadísticament significatius de millora.
Ja al maig, un altre estudi publicat a NEJM amb més de 1.000 pacients si va suggerir un efecte, encara que limitat. Els pacients tractats amb remdesivir trigaven uns 11 dies de mitjana en aconseguir la “millora clínica”, enfront dels 15 dels de el grup control tractat amb placebo. A més, la supervivència va ser una mica superior (7,1% enfront de 11,9% de mortalitat), sobretot en pacients amb insuficiència respiratòria però que no necessitaven ventilació mecànica.
“Els que vam investigar coronavirus vam tenir a el principi bastant fe [al remdesivir] perquè molts estudis de laboratori en diversos models animals contra molts coronavirus si van mostrar certa eficàcia”, diu Zuñiga. Per desgràcia, un cop es prova en pacients humans “no sempre és el mateix”.
L’estudi més recent, publicat aquest mes a Nature i dut a terme amb macacos, suggereix que el fàrmac sí que pot tenir algun efecte sobre la població de coronavirus en els pulmons. En ser resultats preclínics, no corroborats amb éssers humans, la investigadora demana cautela. Gastaminza, a més, adverteix que els micos “van mostrar bastant càrrega viral tot i el tractament i de millorar clínicament”, el que podria indicar que encara eren contagiosos.
Zuñiga afegeix que un antiviral com el remdesivir “podria tenir algun efecte” si s’usa “relativament d’hora”, quan el pacient “està infectat però encara no ha desenvolupat una patologia molt greu”. Per aquest motiu, la FDA va emetre una autorització per al seu ús urgent. Al juny el seu homòleg europeu, l’EMA, recomanava la seva autorització condicional.
Tot i així, caldrà investigar amb més detalls els seus possibles efectes secundaris i si aquests compensen els seus moderats beneficis. “Entre les preocupacions a tenir en compte en els pacients tractats amb remdesivir es troben la funció renal i hepàtica, que han de ser monitoritzades abans i durant el tractament”, explica l’investigador de la Universitat Camilo José Cela Francisco López-Muñoz en un article publicat a The Conversation.
A això cal sumar la doble polèmica que ha acompanyat al fàrmac de Gilead. D’una banda, s’ha anunciat que el seu preu superarà els 2.000 euros per pacient. De l’altra, el Govern dels EUA ha comprat el 90% de les reserves per als pròxims tres mesos. En aquest context, l’eficàcia o no del remdesivir podria ser irrellevant per a molts pacients i països.
Dexametasona: només per a pacients greus
El segon fàrmac en la llista de promeses és la dexametasona. Aquest glucocorticoide ja s’utilitzava contra la síndrome de dificultat respiratòria aguda (SDRA). De fet, un estudi dut a terme per investigadors espanyols i publicat a The Lancet al febrer va avançar la utilitat de l’compost contra aquest problema pulmonar.
Ja que la SARS-CoV-2 provoca SDRA en els malalts més greus, alguns metges van recórrer als glucocorticoides durant la pandèmia. Això, tot i la polèmica que va envoltar el seu ús: “Amb MERS i SARS els pacients semblaven empitjorar, no millorar”, diu Zúñiga, pel fet que la capacitat immunosupressora de el medicament pot facilitar la infecció. Tot i així, considera que “un cop hi ha immunopatologia severa els antiinflamatoris podrien tenir un paper en segons quins pacients i quan”, explica Zuñiga.
La bomba va saltar a finals de juny, quan la Universitat d’Oxford va compartir una prepublicació, pendent de revisió i avançada dies abans per una nota de premsa, que anunciava que la dexametasona reduïa en un terç la mortalitat dels pacients més greus.
Els resultats van mostrar que la mortalitat dels pacients tractats amb el fàrmac era un 3% menor a el cap de 28 dies (un 3,5% inferior en el cas dels malalts que requerien oxigen). No obstant això, les conclusions eren més optimistes a l’analitzar al subgrup que necessitava respiració mecànica: en aquest cas, la mortalitat disminuïa un 11%.
L’investigador de la Universitat de Utah (EUA) Samuel Brown adverteix que els resultats de la prepublicació són preliminars i demana cautela. Tem que hi hagi massa diferència entre la reducció de la mortalitat global (3%) i la dels pacients amb oxigen (3,5%) respecte a la dels que requereixen respiradors (11%), i que aquesta última sigui un artefacte estadístic.
“Aprofundir en subgrups en un assaig és una forma típica de cometre l’error de pensar que alguna cosa que succeeix per casualitat en realitat ho fa perquè el fàrmac és efectiu”, opina Brown. “Cada pregunta similar que facis amb la mateixa informació augmenta el risc de trobar alguna cosa que en realitat no existeix”.
Brown considera que el següent pas serà veure què diuen altres estudis sobre la dexametasona en marxa. “Si mostren resultats similars serà tranquil·litzador. Si no, caldria fer un assaig controlat [centrat en els pacients amb ventilació]”. També creu que seria útil veure els resultats de supervivència als 90 dies.
Malgrat això, la prepublicación ha rebut, en general, el vistiplau de la comunitat científica. Així i tot, la dexametasona no està exempta de risc a causa del seu caràcter immunosupressor, com mostra el fet que empitjorés un 3,8% la supervivència d’aquells pacients que no necessitaven oxigen ni ventilació.
“Pot tenir efectes secundaris greus i no es pot donar a qualsevol pacient”, assegura Zuñiga. Un dels grups de risc contraindicats són les persones amb diabetis, per a les quals caldria buscar alternatives. En qualsevol cas, la investigadora insisteix que és un fàrmac “per a aquesta segona etapa de la malaltia en la qual cal baixar la inflamació”.
Interferó beta, lopinavir i ritonavir: abandonats
Una altra combinació inicialment prometedora van ser els antivirals lopinavir i ritonavir, que inhibeixen la proteasa que permet que el virus entri a la cèl·lula i s’empren contra el VIH. No obstant això, la setmana passada l’assaig RECOVERY abandonava aquesta branca de l’assaig clínic en no trobar cap benefici. Dies després, l’OMS feia el mateix amb el seu SOLIDARITY.
“Es va provar perquè cal en una situació com aquesta cal provar-ho tot, però l’interferó beta [sovint usat en combinació amb el lopinavir i ritonavir] pot tenir molts efectes secundaris i agreujar la patologia segons quan es subministri”, explica Zuñiga. “Quant als antivirals, són molt específics d’altres virus i no s’ha vist cap millora”.
Per tot això, la investigadora no creu que vagin a funcionar. “Els coronavirus tenen un sistema de corregir errors, de manera que els tractaments que busquen que la replicasa els cometi durant la multiplicació probablement siguin poc eficients”. El motiu és que “es necessitarien dosis tan altes per evitar el sistema de correcció que serien tòxiques per al pacient”.
L’investigador de la Universitat d’Oxford Jeffrey Aronson coincideix en aquesta avaluació. “El resultat [de l’assaig RECOVERY] no és sorprenent perquè el lopinavir i el ritonavir són inhibidors de proteases dissenyats per tractar el VIH, que és diferent en la seva estructura de la SARS-CoV-2 encara que tots dos siguin virus d’ARN”. Això no vol dir que altres inhibidors de proteases no puguin funcionar, encara que no s’han provat encara en assajos preclínics ni clínics amb coronavirus.
Tocilizumab i sarilumab: falten dades
La interleucina-6 és una proteïna relacionada amb el sistema immune i els processos inflamatoris. També amb la tempesta de citoquines que pateixen els pacients de COVID-19 més greus. És per això que els anticossos monoclonals capaços de inihibir aquesta proteïna, com el tocilizumab i el sarilumab, van aparèixer aviat en les travesses. De fet, una de les branques de l’assaig RECOVERY estudia aquests fàrmacs.
“Crec que són prometedors, però perquè s’han fet servir en combinació amb altres fàrmacs com antiinflamatoris i immunosupressors”, assegura la cap de servei d’Immunologia de l’Hospital Ramón i Cajal Luisa María Villar. Així i tot, la metgessa adverteix que no hi ha dades que els anticossos monoclonals funcionin contra la SARS-CoV-2.
“Tenim sensacions, però són només això: estudis observacionals”, diu. “Hem vist que la interleucina 6 té un efecte negatiu en els pacients perquè provoca una inflamació greu i creiem que els anticossos que la contraresta milloren als pacients, però no tenim dades científiques rellevants”.
“Poden funcionar, però potser no estan tan a l’abast de tothom perquè no es fabriquen a tan gran escala”, tem Zuñiga. Per això considera que podrien servir d’ajuda en els casos més greus o per baixar la inflamació si el pacient no pot usar corticoides com la dexametasona.
Plasma de pacients: poc prometedor
El plasma és la part de la sang que queda després d’eliminar les cèl·lules del seu interior. Aquest líquid conté anticossos de les infeccions que ha superat el seu donant, per la qual cosa s’ha fet servir amb èxit per prevenir malalties, des tètanus de difteria, durant més d’un segle. També s’ha fet servir amb pacients de COVID-19, però ¿funciona?
“Els anticossos neutralitzants són els que primer impedeixen la infecció, però el plasma de convalescents té una quantitat limitada”. Per això, Zúñiga creu que la clau és identificar els anticossos i fabricar a gran escala. “Això està en fase de desenvolupament: en casos molt greus el plasma de pacients pot ajudar, però en el futur les inmunoteràpies dirigides el substituiran”.
De moment, l’únic assaig controlat amb aquest tractament no va mostrar grans diferències. No obstant això, va comptar amb bastants limitacions a l’ésser realitzat amb tot just 100 pacients i finalitzar prematurament. Un altre amb 86 pacients va ser abandonat la setmana passada després de no observar diferències en els nivells d’anticossos neutralitzants dels donants i receptors. A més, el tractament tampoc va afectar la mortalitat ni a l’estada hospitalària.
I un llarg etcètera
Colchicina, baricitinib, mesilat de camostat, immunoglobulina … La llista d’assajos clínics contra la COVID-19 no deixa de créixer. Cada dia apareix una prepublicación amb una nova molècula miraculosa o una farmacèutica inicia un assaig amb un dels seus productes ja desenvolupats. La majoria, per desgràcia, no arribaran a bon port.
“Hi ha medicaments amb efectes tan inespecífics que caldrà comparar la seva eficàcia amb els efectes secundaris”, explica Zúñiga. La investigadora assegura que molts d’aquests compostos no arriben als assaigs clínics “perquè en la pràctica no es poden utilitzar”.
“Molts laboratoris s’han posat a buscar solucions i si tenen un producte amb una altra finalitat miren a veure si funciona amb el coronavirus”, afegeix.
Ordinadors a la crida i cerca de fàrmacs
El desenvolupament de nous fàrmacs requereix temps, per aquest motiu els assajos en marxa contra la SARS-CoV-2 aprofitin medicaments ja existents i fins i tot aprovats per altres malalties. És com buscar una agulla en un paller, una tasca en la qual els ordinadors sempre poden tirar un cable.
És el que fa el projecte europeu Exscalate4cov, un consorci de supercomputació que es dedica a ‘rebuscar’ entre milers de fàrmacs aprovats a la caça d’un que pugui ser útil contra la pandèmia. Setmanes enrere van anunciar el seu primer candidat: el raloxifè, un tractament contra l’osteoporosi.
Zuñiga explica que aquesta aproximació “predictiva” permet “estalviar temps i esforç”, però no evita que “calgui provar els candidats”. L’equip de Gastaminza aposta per una estratègia intermèdia, en la qual el rastreig de compostos va acompanyat de proves en cultius cel·lulars per veure si les molècules de veritat interfereixen amb la SARS-CoV-2.
“Si el virus no es propaga i les cèl·lules sobreviuen vol dir que hi ha ‘alguna cosa’ que frena la propagació de l’coronavirus”, explica Gastaminza. És una primera pista que permet dirigir l’atenció als compostos més prometedors. “Els fàrmacs de reposicionament són aquells ja aprovats per a ús clínic que vam provar per veure si són antivirals”.
L’investigador assegura que ja han trobat candidats interessants, alguns dels quals també han detectat altres grups o fins i tot es troben en assaig clínic. No obstant això, prefereix no revelar davant el temor que es produeixi una sobreexpectación similar a la vista amb la hidroxicloroquina, un “desastre” que va causar un terratrèmol polític i científic en va.
L’investigador aclareix que aquests medicaments mai seran “antivirals perfectes perquè aquests es dissenyen específicament”, però poden servir de “primera línia de contenció” perquè ja es troben a les farmàcies i es poden administrar immediatament. “Un cop trobem un compost potent que no és tòxic per a la cèl·lula el vam comunicar a les autoritats competents, que decidiran si el porten a clínica o no”.
“Un ordinador pot dir-te: en comptes de provar els 12.000 compostos aprovats per la FDA, per què no proves aquests 100 primer?”. Assegura que el sistema “no és perfecte, però genera hipòtesis interessants” tot i que els experiments amb cèl·lules són més complicats. La biologia és tan complexa que a vegades els algoritmes “fracassen estrepitosament”.
Un problema de producció
La cursa per trobar tractaments eficaços contra la COVID-19 no es limita a descobrir fàrmacs útils. Com succeirà amb la vacuna algun dia, també cal produir-los a gran escala.
Zuñiga explica que els compostos ideats per a malalties autoimmunes, com anticossos i immunoteràpia, “no solen ser produïts a gran escala”. D’altres, com els corticoides, sí que es fabriquen de forma massiva a tot el món.
La investigadora considera que si es demostra que un fàrmac funciona bé “caldrà fer un escalat i veure si és factible”. Així i tot, “alguns medicaments es deixaran per a determinats casos segons la gravetat de l’pacient”, cosa que succeeix en clínica “tots els dies”.
Zuñiga defensa la tasca de l’OMS per a resoldre aquest problema. “Estan molt interessats en això i quan es demostri que alguna cosa funciona posaran tots els mitjans i ajudes perquè pugui arribar a totes les parts de món que puguin necessitar-“. Per això creu que, encara que hi hagi dificultats en un primer moment, “se solucionaran”.
Villar, per la seva banda, creu que si fàrmacs com els anticossos monoclonals demostren la seva eficàcia en assaigs clínics les farmacèutiques que els produeixin “garantiran” el seu subministrament encara que no siguin barats de fabricar. Sí espera que la crisi hagi ensenyat “que no es pot tenir un únic proveïdor per a segons quines coses, perquè si falla un et falla tot”.
Aquest és un article publicat originalment en castellà a l’Agència SINC
