Investigadors de Barcelona descobreixen una nova malaltia genètica

Dels 22.000 gens que hi ha aproximadament al conjunt complet de l’ADN humà, al llarg de la història de la investigació uns 7.300 ja han estat vinculats a malalties genètiques per alguna anomalia o absència en la seva estructura o funcionament. Recentment, la detecció de mutacions en un gen que fins ara no es relacionava amb cap patologia ha portat a inscriure una nova malaltia al món. Concretament, han estat les mutacions localitzades en el gen RPS6KC1, clau en el metabolisme de lípids i proteïnes.

La nova malaltia, que porta el nom d’aquest gen, és malaltia ultra-rara, donat que de moment es coneixen només tretze pacients de vuit famílies d’arreu del món sense parentesc entre elles que tenen aquesta alteració genètica. “Conèixer el gen i el seu funcionament en l’organisme sa és clau per entendre què falla quan està mutat, i saber-ho ens col·loca un pas més a prop de trobar estratègies terapèutiques eficaces per als pacients amb aquesta malaltia”, detalla la metgessa genetista Aurora Pujol, directora de l’estudi, i professora ICREA. Tal com diu, la localització d’aquests pacients ha permès registrar “un espectre de símptomes molt ampli”. 

Aurora Pujol és investigadora de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i del CIBERER, i líder del grup de Malalties Neurometabòliques que ha identificat les mutacions en el gen RPS6KC1. I explica que dels tretze casos, hi ha des d’un fetus que va ser avortat en la setmana vint-i-set de gestació, de manera espontània perquè no podia créixer, a altres persones que mostren dèficit intel·lectual, una marxa no gaire atlètica, o rigidesa en caminar, però que poden fer vida quasi normal. “Ara només hem vist aquests tretze pacients, però hem de pensar que com que ara el gen és conegut, esperem que en els pròxims anys molts més casos surtin dels hospitals d’arreu del món”.

Com es troba una nova malaltia?

Un dels tretze casos identificats amb aquesta mutació genètica correspon a un pacient atès a l’Hospital Universitari de Bellvitge, que porta la Dra. Valentina Vélez de Santamaría, neuròloga del centre i coautora de l’estudi. La seqüenciació del seu genoma i l’aplicació de noves eines de genòmica clínica i algoritmes computacionals que ha desenvolupat l’equip de l’IDIBELL van permetre la detecció de l’alteració genètica.

“Posar nom i cognoms al responsable d’aquesta nova malaltia ens permet donar un diagnòstic genètic a pacients que portaven anys sense una resposta clara, en aquest cas més de deu, i això és molt gratificant”, afegeix la Dra. Vélez de Santamaría, que ha seguit al pacient espanyol, la família del qual va tenir una gran implicació mostrant-se col·laboradora en tot moment.

“Els programes per millorar el diagnòstic de pacients que no en tenien fins ara ens apropen a una societat més justa i igualitària. Tot i que hi hagi molt pocs pacients afectats al món per malalties com aquesta, les famílies tenen el mateix dret a una atenció sanitària de qualitat que la resta de nosaltres. El diagnòstic és el primer pas. A més, aquest tipus de descobriments avancen el coneixement científic, donat que faciliten enormement la comprensió de mecanismes fonamentals de funcionament del cervell, que poden ajudar a entendre i tractar millor tant les malalties minoritàries com les més freqüents”, apunta la Dra. Pujol.  

Dotze malalties descobertes a Barcelona

Aquesta és la dotzena malaltia descoberta per investigadors de l’IDIBELL en els últims vuit anys. I, en aquest cas, ho han tornat a fer gràcies al GeneMatcher, una plataforma en línia que posa en contacte metges clínics i investigadors de tot el món per accelerar el descobriment de noves malalties. Va ser creada en un institut de recerca de Boston fa deu anys i serveix per connectar investigadors i clínics de tot el món quan tenen sospita que un nou gen pot causar una nova malaltia. “És a dir, quan s’examina l’ADN d’un pacient amb una clínica determinada i es veu que no té cap mutació en cap dels gens generals, però sí en gens desconeguts no associats mai a una malaltia humana, la plataforma GeneMatcher permet que qualsevol investigador pugui pujar a la base de dades el seu gen sospitós i la clínica del seu pacient, de manera anònima sempre. Es descriu, per exemple que el pacient té problemes de marxa i parla, i discapacitat intel·lectual i que es pensa que el gen sospitós pot ser un en concret. I es pregunta qui té pacients similars amb mutacions en aquest gens”, detalla la Dra. Aurora Pujol.

Així ho va fer l’equip que ella liderava i de seguida van veure tres altres casos amb aquestes mutacions en el mateix gen a Alemanya, Estats Units i Finlàndia i, almenys un d’ells amb una clínica com la del nostre pacient. D’això fa quatre anys i en aquell moment és quan es va començar el projecte perquè la troballa ja es considera fonamentada quan ja n’hi ha més d’un cas, perquè amb un pacient sol no s’hagués pogut fer. 

Després, tal com explica la Dra. Pujol, “ha de venir la validació funcional, per a la qual demanes mostres dels pacients per veure en la mutació què està fent malbé la proteïna”. En aquest cas es va fer una biòpsia de la pell de pacient i vam demanar també sang, per poder fer un cultiu al laboratori i experiments amb els leucòcits de la sang. Agafen plasma i estudien els lípids i les vies metabòliques.

“Vam demanar als altres investigadors si volien compartir cèl·lules del seu pacient i nosaltres vam fer la recerca perquè tenim laboratori per fer estudi funcional, i molts dels que ens van enviar mostres eren clínics amb pacients i no podien fer la recerca. Fer els estudis funcionals amb cèl·lules dona robustesa i solidesa a tot l’estudi”, precisa Aurora Pujol. A més –afegeix– “un col·laborador de Pittsburgh va crear un model animal –la Drosophila melanogaster, coneguda com la mosca del vinagre o de la fruita– per fer l’estudi. Com que les mosques tenen una vida molt curta, tot va molt ràpidament i vam veure que el contacte entre el múscul i la neurona no es feia bé i això ens confirmava la clínica d’alguns dels pacients que presenten atàxia o rigidesa del múscul”.

Amb aquest sistema, la comunitat científica treballa en col·laboració, segons explica Aurora Pujol. “Cada vegada que algú puja algun cas, reps un correu. Aleshores, mires si la clínica és compatible o no, i et poses en contacte amb l’investigador. Si no, no arribes enlloc. Després es decideix on es fa l’estudi”.

En aquesta investigació, han participat centres de recerca i hospitals d’arreu del món (Espanya, Estats Units, Itàlia, Alemanya, Regne Unit, Iran, Finlàndia, Estònia, Pakistan i Turquia) en un esforç de col·laboració internacional. I el descobriment ha estat publicat a la revista American Journal of Human Genetics.

Un altre resultat de la investigació ha estat veure que la majoria dels pacients de l’estudi comparteixen manifestacions clíniques amb els pacients de la síndrome de Coffin-Lowry, establint un paral·lelisme entre ambdues malalties. La síndrome de Coffin-Lowry és un trastorn genètic minoritari, causat per la mutació en un altre membre de la mateixa família que RPS6KC1 (en aquest cas, el gen RPS6KA3), i es caracteritza per anomalies de creixement, dismorfologia i discapacitat intel·lectual variable de lleu a greu.

A partir d’ara, el gen RPS6KA3 entra al catàleg dels més de 7000 gens relacionats amb malalties humanes, amb el qual treballen als hospitals. D’aquesta manera els diagnòstics són més fàcils i els casos que ja consten en bases de dades es poden re-analitzar amb aquest nou coneixement. La Dra. Pujol calcula que “en un any podrem estimar millor quin és el percentatge de gent afectada”. 

La troballa és un guany per a la recerca acadèmica catalana i de tots els laboratoris arreu del món, especialment dels qui treballen amb malalties similars i en els congressos científics se’n podrà fer ressò. “Entenent més com funciona aquest gen, podem entendre també millor altres malalties. No se m’acut un millor ús de fons públics que aquest tipus de projecte, on donem resposta a pacients que feia més de deu anys que esperaven un diagnòstic, i alhora contribuïm a l’avenç de la ciència sobre el funcionament del cervell”, afirma la Dra. Pujol. 

La recerca d’aquest treball ha estat finançada per fons públics de l’Institut de Salut Carlos III, pel programa IMPaCT Genómica i per fons de la Marató de TV3 de Malalties Minoritàries. Per això, Aurora Pujol conclou dient que: “Tothom té dret a un diagnòstic, sigui un càncer de mama o una malaltia ultra-rara. Per això m’agrada aquest tipus de projecte, és en ells on repercuteixen els diners d’iniciatives com la Marató i allà on van els nostres impostos, per veure que val la pena, que és una bona inversió, no només en sanitat i educació, també en ciència que és abstracta”.