Entrevista

Eugenio Santos, biòleg molecular: “La primera meta és convertir el càncer en una malaltia crònica”

El biòleg molecular Eugenio Santos (Salamanca, 1953) va marcar a principis dels vuitanta dos grans fites en el coneixement de l’origen del càncer. Mentre treballava en un laboratori als Estats Units al costat de Mariano Barbacid, va aconseguir la clonació del primer oncogèn humà -un gen que pot generar la malaltia-, l’H-Ras, i la seva activació per una mutació puntual.

Dos anys després va demostrar l’estreta relació de l’oncogèn K-Ras amb el desenvolupament del tumor d’un pacient. El descobriment dels oncogens de la família Ras, presents en el 30% de tumors, va ser un progrés notori per conèixer els mecanismes genètics que els desencadenen i va obrir el camp de l’oncologia molecular.

L’any 2000, ja de tornada a Espanya, va aconseguir un altre objectiu: posar en marxa un centre de recerca oncològica integral que uneix recerca bàsica, clínica i aplicada. Així va néixer el Centre d’Investigació del Càncer de Salamanca (CIC-CSIC-USAL).

Arribarem algun dia a eliminar el càncer?

El problema del càncer està íntimament lligat amb l’envelliment. S’aconseguirà en algun moment eliminar-lo del tot, i prova d’això és la millora de la supervivència que estem aconseguint cada any d’un 1,5-2% respecte a l’any anterior. Quan vam descobrir els oncogens hi havia un 30% aproximat de supervivència, i ara estem en més del 65%. Aquestes dades són indicatives que algun dia aconseguirem eliminar del tot el càncer. No sabem exactament quan, però ho aconseguirem.

Als anys vuitanta, quan vam descobrir els oncogens, hi havia un 30% aproximat de supervivència i ara estem en més de 65%

L’objectiu és que el càncer arribi a convertir-se només en una malaltia crònica?

Efectivament. De fet, estem immersos en aquest procés. La primera meta és treballar per convertir el càncer en una malaltia crònica. De manera que no morirem de càncer, però sí morirem amb càncer. Un altre objectiu a més llarg termini és la teràpia gènica, és a dir, recuperar els gens que estan modificats o mutats en el càncer. En aquest sentit, cada vegada tenim millors vectors de teràpia gènica i millors tecnologies. La PCR ha estat clau durant molts anys i ara la tecnologia CRISPR és elemental per recórrer aquest camí de correcció de mutacions que persegueix la teràpia gènica.

Ha explicat que les cèl·lules donen tres respostes als senyals que reben de l’exterior: créixer, parar de créixer i especialitzar-se, o morir. Determinats gens regularien cadascuna d’aquestes tres opcions. Es poden entendre els oncogens com acceleradors que queden bloquejats i frens que es trenquen i provoquen que la cèl·lula proliferi sense parar?

S’entenen com les dues coses. Amb els gens del càncer podem fer una similitud amb el fre i l’accelerador d’un cotxe. De la mateixa manera que quan es trenca el fre o es bloqueja l’accelerador podem tenir un accident, quan muten els gens l’accident (seguint aquesta comparativa) seria la malaltia. En els gens supressors i en els protooncogens que generen tumors, uns tenen característiques de fre i altres d’accelerador, i tots dos són elements fonamentals de control en la proliferació cel·lular. Pot fallar el fre, l’accelerador i fins i tot poden fallar els dos, que és el que sol passar en aquesta patologia, i donar lloc a un procés tumoral.

Quins han estat els majors avenços en biologia molecular del càncer dels últims 20 anys?

El primer va ser demostrar, conceptualment, la relació dels gens amb l’origen del càncer. Posteriorment, hi ha hagut avenços tecnològics enormes, principalment d’enginyeria genètica; com la seqüenciació massiva, les PCR, que permeten fer diagnòstics i pronòstics molt potents, i més recentment, per exemple, s’ha desenvolupat la tècnica d’edició genètica CRISPR.

En els últims 20 anys hi ha hagut avenços tecnològics enormes, com la seqüenciació massiva, les PCR, que permeten fer diagnòstics i pronòstics molt potents, i més recentment el desenvolupament de la tècnica d’edició genètica CRISPR.

En què consisteix un fàrmac específic dirigit contra un oncogèn?

Des dels anys noranta hem identificat uns 500 o 600 gens que tenen a veure amb l’inici del càncer. També durant aquests anys diferents laboratoris estan dissenyant molècules dirigides específicament contra cadascun d’aquests gens (fre o accelerador), és el que s’anomena bioteràpies o teràpies dirigides.

Aquest tipus de teràpies només toquen un gen o proteïna específic, l’agent productor del càncer i, en conseqüència, evitem els efectes secundaris nocius en les cèl·lules normals, de la quimioteràpia convencional, que atacava indiscriminadament cèl·lules normals i oncogèniques. Si busquem una analogia, la quimioteràpia convencional era com la bomba atòmica que arrasava tot, mentre que la teràpia dirigida serien míssils dirigits específicament al lloc on s’està originant el tumor.

Convé tenir present, a més, que en un tumor no hi ha un únic gen afectat, sinó diversos. A partir de les teràpies destinades a VIH vam aprendre que una teràpia múltiple evitava l’aparició de resistències. Una cosa semblant passa en el càncer; quan s’apliquen fàrmacs individualment a un pacient, acaben apareixent resistència als tractaments. Per evitar aquesta resposta negativa, el més efectiu és aplicar una teràpia múltiple que ataca diversos gens alhora.

És possible que s’aconsegueixin fàrmacs específics per a cada un dels 400 o 500 oncogens que poden mutar per produir càncer?

En això estem. Aquest procés s’està duent a terme amb milers de molècules en diferents laboratoris i empreses en diferents fases de desenvolupament. Des que comencen els primers estudis amb molècules fins que el fàrmac arriba a la pràctica clínica poden passar de deu a quinze anys. I de cada mil que comencen, probablement arribi només un a aquesta etapa final, i tot això implica una inversió de 800 a 1.000 milions de dòlars. Tot i que la majoria dels fàrmacs es queden pel camí, al final cada any s’aproven un o dos fàrmacs nous que tenen una eficàcia efectiva en l’assistència.

Tot i que la majoria dels fàrmacs es queden pel camí, al final cada any s’aproven un o dos nous que tenen una eficàcia efectiva.

El seu descobriment de l’oncogèn H-Ras ja permet la millora de la diagnosi en detectar la mutació molt abans que tingui manifestació clínica. En quin tipus de tumors s’aplica? Es pot aplicar en tractament?

Avui dia s’aplica únicament al diagnòstic precoç i al pronòstic de resposta a noves teràpies. No obstant això, encara no s’ha aconseguit aplicació en el tractament perquè els fàrmacs no han arribat a aquest grau d’eficàcia. Semblava que s’avançava perquè va anar molt bé en models animals. De fet, els ratolins es curaven amb aquests fàrmacs, però lamentablement en humans no tenia aquest efecte. Malgrat aquesta dificultat terapèutica, detectar mutacions de Ras és molt efectiu en diagnòstic precoç, fins i tot en pronòstic. Si es detecta que el pacient té mutacions de gens Ras, es pot saber a priori si aquesta persona respondrà o no a determinats tractaments nous.

Quines són les principals vies per combatre el càncer?

Hi ha tres vies: immunoteràpia, teràpies personalitzades i teràpia gènica. Avui en dia, estem de ple en el desenvolupament de nous fàrmacs. Al principi es pensava que els fàrmacs dirigits eren el present, la immunoteràpia seria el mitjà termini i la teràpia gènica seria el llarg termini. No obstant això, per fortuna, la immunoteràpia ha tingut uns avenços enormes que l’han convertit en l’avui. La teràpia gènica sí que és el futur, i el seu progrés depèn que puguem desenvolupar nous vectors de teràpia gènica que ens permetin arribar a la curació del càncer. Els fàrmacs paren el càncer, mentre que la teràpia gènica elimina la causa, d’aquí l’obstinació per aconseguir a llarg termini aquesta fita.

Els fàrmacs paren el càncer, mentre que la teràpia gènica elimina la causa, d’aquí l’obstinació per aconseguir a llarg termini aquesta fita.

El nou programa marc europeu de R+D+I, ‘Horitzó Europa‘, inclou un eix dedicat al càncer. Com va a impulsar la investigació oncològica a Europa?

L’important és que es doni suport a la investigació oncològica d’excel·lència, seleccionant als millors d’Europa, i permetent la coordinació i interacció entre ells. Seria desitjable crear aquesta xarxa europea, crear alguna cosa semblant al National Cancer Institute americà, traslladant un model provat d’investigació que funciona a Europa.

Quin ha de ser el paper de les empreses en el finançament de la investigació del càncer?

Doncs com als Estats Units, a les empreses els interessa i s’han de coordinar amb la investigació pública. Aquest model podia ser força interessant per a nosaltres. Implicaria que les empreses financessin més la investigació inicial, perquè avui en dia a Europa i Espanya les empreses estan rebent l’aportació dels investigadors per després elles realitzar el desenvolupament.

El Llibre Blanc del CSIC sobre Biomedicina esmenta el desafiament de millorar els índexs de supervivència dels pacients de càncer des del 55% actual al 70% el 2030. És el major repte biomèdic de la dècada?

Sí, jo crec que ho ha estat en les dècades passades, i ho segueix sent avui. A més, és un repte que és possible complir. Gràcies a aquest increment de la supervivència anual i als avenços en investigació, és raonable pensar que s’aconseguirà aquest 70% de supervivents de càncer el 2030.